Investigadors de l'IDIBAPS i l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) del CSIC han desenvolupat un nou model preclínic per poder estudiar els símptomes no motors de la malaltia de Parkinson. Aquest es basa en l'acumulació de la proteïna alfa-sinucleïna, un dels marcadors diferencials de la malaltia de Parkinson, a les neurones de serotonina que controlen l'emoció i els estats d'ànim.

La revista Translational Psychiatry, de Nature, publica el treball, liderat per Analia Bortolozzi, cap del grup del IIBB-CSIC Neurofarmacologia de sistemes, científica del  IDIBAPS i investigadora del CIBERSAM.

Entre el 35 i el 50% dels pacients de Parkinson presenta ansietat i depressió. Això els converteix en els símptomes neuropsiquiàtrics més prevalents. "El problema és que encara no hi ha models animals establerts per al seu estudi, ja que molt pocs treballs recullen els efectes de l'ansietat i la depressió en ratolins que desenvolupen un fenotip semblant a la malaltia,” aclareix Bortolozzi. A més, la majoria d'aquests estudis se centren principalment en les vies de la dopamina, per la qual cosa, probablement, no reflecteixen la complexitat real dels processos que tenen lloc al cervell dels pacients.

 

Un nou model per als símptomes neuropsiquiàtrics

En el seu treball, l'equip de Bortolozzi va generar un model de ratolí “humanitzat”, que sobreexpressa la forma humana de la proteïna alfa-sinucleïna a les neurones serotoninèrgiques. Això altera l'estructura dels axons neuronals en regions cerebrals regulades per la serotonina, fet que comporta la pèrdua de la funció de marcadors sinàptics, la reducció de la neurotransmissió serotoninèrgica, i l'aparició de comportaments depressius/ansiosos.

Així mateix, en col·laboració amb l'empresa biotecnològica Lingea MC, els investigadors van dissenyar un tractament per revertir aquestes alteracions cerebrals. En concret, van sintetitzar una nova seqüència d'oligonucleòtid contra l'alfa-sinucleïna humana, que van combinar amb una petita molècula, anomenada indatralina. La indatralina presenta una gran afinitat per un transportador de membrana localitzat de manera selectiva a les neurones serotoninèrgiques. Això assegura que l'oligonucleòtid es dirigeix ​​i actua específicament en aquestes neurones.

D'acord amb els resultats, després de quatre setmanes d'administració directa als ventricles del cervell dels ratolins, el tractament va reduir la síntesi excessiva i l'acumulació d'alfa-sinucleïna a les neurones serotoninèrgiques, així com a les àrees cerebrals interconnectades com l'escorça prefrontal, hipocamp i l'estriat. Això va conduir a la recuperació de la transmissió normal de serotonina, a més d'alleujar els símptomes de depressió i ansietat associats a la patologia d'alfa-sinucleïna, que apareixen a les primeres fases de la malaltia, quan encara no hi ha pèrdua de les neurones.

A l'estudi, també hi han participat científics del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) i d'Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universitat Federal del Paranà (Brasil), de l'Institut de Recerca Vall d'Hebron (Barcelona), i la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).

 

Imatges obtingudes mitjançant microscòpia confocal (esquerra) de fibres serotoninèrgiques amb abundant contingut de la proteïna alfa-sinucleïna (verd) a l'escorça prefrontal i l'hipocamp de ratolí. A la dreta, imatges representatives de canvis estructurals dels axons que acumulen alfa-sinucleïna a les mateixes regions cerebrals.

Article de referència: Lluis Miquel-Rio, Diana Alarcón-Arís, María Torres-López, Valentín Cóppola-Segovia, Rubén Pavia-Collado, Verónica Paz, Esther Ruiz-Bronchal, Leticia Campa, Carme Casal, Andrés Montefeltro, Miquel Vila, Francesc Artigas, Raquel Revilla, Analia Bortolozzi. Human α-synuclein overexpression in mouse serotonin neurons triggers a depressive-like phenotype. Rescue by oligonucleotide therapy. Transl Psychiatry. 2022 Feb 24;12(1):79. doi: 10.1038/s41398-022-01842-z.

Noticia IDIBAPS: L'acumulació d'una proteïna associada al Parkinson a les neurones de serotonina desencadena depressió i ansietatt