Investigadores del IDIBAPS y el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del CSIC han desarrollado un nuevo modelo preclínico para poder estudiar los síntomas no-motores de la enfermedad de Parkinson. Este se basa en la acumulación de la proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales de la enfermedad de Parkinson, en las neuronas de serotonina que controlan la emoción y los estados de ánimo.
La revista Translational Psychiatry, de Nature, publica el trabajo, liderado por Analia Bortolozzi, investigadora principal del grupo IIBB-CSIC, Neurofarmacología de sistemas, científica del IDIBAPS e investigadora del CIBERSAM.
Entre el 35 y el 50% de los pacientes de Parkinson presenta ansiedad y depresión, hecho que los convierte en los síntomas neuropsiquiátricos más prevalentes. "El problema es que todavía no hay modelos animales establecidos para su estudio, ya que muy pocos estudios recogen los efectos de la ansiedad y depresión en ratones que desarrollan un fenotipo parecido a la enfermedad,” aclara Bortolozzi.
Un nuevo modelo para los síntomas neuropsiquiátricos
En su trabajo, el equipo de Bortolozzi generó un ratón “humanizado” que sobreexpresa la forma humana de la proteína alfa-sinucleína en las neuronas serotoninérgicas. Ello altera la estructura de los axones neuronales en regiones cerebrales reguladas por la serotonina, hecho que conlleva la pérdida de la función de marcadores sinápticos, la reducción de la neurotransmisión serotoninérgica, y la aparición de comportamientos depresivos/ansiosos.
Asimismo, en colaboración con la empresa biotecnológica Lingea MC, los investigadores diseñaron un tratamiento para revertir dichas alteraciones cerebrales. En concreto, sintetizaron una nueva secuencia de oligonucleótido contra la alfa-sinucleína humana, que combinaron con una pequeña molécula, llamada indatralina. La indatralina presenta una gran afinidad por un transportador de membrana localizado de manera selectiva en las neuronas serotoninérgicas. Ello asegura que el oligonucleótido se dirige y actúa especifícamente en estas neuronas.
De acuerdo con los resultados, tras cuatro semanas de administración directa en los ventrículos del cerebro de los ratones, el tratamiento redujo la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas serotoninérgicas, así como en las áreas cerebrales interconectadas como la corteza prefrontal, hipocampo y el estriado. Ello condujo a la recuperación de la transmisión normal de serotonina, además de aliviar los síntomas de depresión y ansiedad asociados a la patología de alfa-sinucleína, que aparecen en las primeras fases de la enfermedad, aun cuando no existe pérdida de las neuronas.
En el estudio también han participado científicos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona), y la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).
Imágenes obtenidas mediante microscopia confocal (izquierda) de fibras serotoninérgicas con abundante contenido de la proteína alfa-sinucleína (verde) en la corteza prefrontal e hipocampo de ratón. A la derecha, imágenes representativas de cambios estructurales “hinchazones” de los axones que acumulan alfa-sinucleína en las mismas regiones cerebrales.
Artículo de Referencia: Lluis Miquel-Rio, Diana Alarcón-Arís, María Torres-López, Valentín Cóppola-Segovia, Rubén Pavia-Collado, Verónica Paz, Esther Ruiz-Bronchal, Leticia Campa, Carme Casal, Andrés Montefeltro, Miquel Vila, Francesc Artigas, Raquel Revilla, Analia Bortolozzi. Human α-synuclein overexpression in mouse serotonin neurons triggers a depressive-like phenotype. Rescue by oligonucleotide therapy. Transl Psychiatry. 2022 Feb 24;12(1):79. doi: 10.1038/s41398-022-01842-z.
Noticia IDIBAPS: La acumulación de una proteína asociada al Parkinson en las neuronas de serotonina desencadena depresión y ansiedad
