La malaltia hepàtica relacionada amb l'alcohol (ALD) és un espectre de trastorns hepàtics que comença amb l'esteatosi, una etapa reversible de la malaltia que pot avançar cap a cirrosi i càncer de fetge. Tot i ser una de les principals causes de malaltia hepàtica crònica i morbiditat al món, la patogènesi de l'ALD encara no s'entén del tot, fet que ha limitat la disponibilitat de teràpies efectives. Les característiques anatòmiques i la complexitat funcional de l'expressió gènica zonal al fetge fan encara més difícil entendre els mecanismes pels quals la ingesta crònica d'alcohol lesiona els hepatòcits i es sensibilitza a la progressió de la malaltia.
En un estudi recent publicat a Journal of Lipid Research, el grup de "Regulació mitocondrial de la mort cel·lular" descubre que StARD1, una proteïna de la membrana externa mitocondrial que lliura colesterol a la membrana interna mitocondrial, s'expressa predominantment a la zona perivenosa (PV) de seccions de fetge de ratolins alimentats amb alcohol crònic. La distribució zonal de StARD1 s'observa tan aviat com 10 dies d'alimentació amb alcohol en hepatocits aïllats de la zona PV en comparació amb hepatòcits periportals (PP) i en el model agut sobre crònic d'ALD. L'expressió zonal de StARD1 va provocar l'acumulació de colesterol als mitocondris i l'augment de la peroxidació lipídica en hepatòcits PV dels ratolins alimentats amb alcohol en comparació amb els hepatòcits PP. La microscòpia electrònica de transmissió va revelar alteracions estructurals dependents de la zona en els mitocondris. Les anàlisis de flux extracel·lular con tecnologia Seahorse van indicar una respiració màxima més baixa i una capacitat respiratòria estalviada en els hepatòcits PV de control que es van revertir amb l'alimentació d'alcohol. Més important encara, la morfologia diferencial i l'activitat funcional dels mitocondris entre els hepatòcits PP i PV després de l'alimentació d'alcohol es regeixen per StARD1, ja que els ratolins amb supressió de StARD específica d'hepatòcits (Stard1Δhep) són resistents als defectes mitocondrials ultraestructurals i funcionals induïts per l'alcohol. Per tant, aquest estudi identifica un factor addicional que pot contribuir a la sensibilitat espacial i zonal del fetge als efectes nocius de l'alcohol, a més del conegut metabolisme preferencial de l'alcohol a la zona centrilobular. Diversos factors convergeixen en aquesta àrea, com la tensió de l'oxigen més baixa i el metabolisme de l'alcohol que sinergitzen per induir StARD1, donant lloc a un posterior lliurament de colesterol mitocondrial que altera la defensa i la funció antioxidants mitocondrials, cosa que suggereix que StARD1 pot ser un nou enfocament per al tractament de l'ALD.
Referencia del article: Fucho et al. Zonal expression of STARD1 and oxidative stress in alcoholic-related liver disease. doi: https://doi.org/10.1016/j.jlr.2023.100413.
