STARD1 és una proteïna responsable del transport de colesterol a la membrana mitocondrial interna per al seu metabolisme. Al fetge, el metabolisme mitocondrial de colesterol per CYP27A1 representa una ruta alternativa a la síntesi d'àcids biliars que juga un paper fonamental en el desenvolupament de carcinoma hepatocel·lular, mentre que en teixits esteroidogènics, i en neurones de l'hipotàlem (POMC), el transport mitocondrial de colesterol per STARD1 és una font de generació de pregnenolona, ​​la contibució de la qual en la funció cognitiva no s'ha establert fins ara. Per a l'elucidació de les funcions de STARD1 ha estat essencial la generació de models genètics amb delecció específica de STARD1 en certs tipus cel·lulars, ja que l'eliminació global de STARD1 és letal a causa de la disfunció adrenal i la incapacitat de generar hormones esteroidogèniques. Per això, investigadors de l'IIBB del grup de “Regulació mitocondrial de la mort cel·lular” dirigit per Jose C Fernandez-Checa i amb la participació de Carmen Garcia Ruiz i Vicent Ribas han generat recentment un ratolí modificat genèticament en què el gen de STARD1 ha estat marcat amb llocs Lox P (Stard1f/f mice) per a la seva eliminació específica en determinats tipus cel·lulars.

 

Aquest model de Stard1f/f  ha estat fonamental per a la seva delecció específica en neurones POMC de l'hipotàlem (POMCStard1KO) desenvolupat per Marc Claret, líder del grup “Control neuronal del metabolisme” de l'IDIBAPS en col·laboració amb els investigadors de l'IIBB, publicat a Cell Metabolism. Els estudis metabòlics duts a terme pel grup de Marc Claret van demostrar que STARD1 determina el nivell fisiològic de pregnenolona en neurones POMC, i que tant el tractament de dietes riques en greix (DRG), que causen una alteració metabòlica i funcional a l'hipotàlem, com que el model de POMCStard1KO exhibeixen una disminució en la concentració de pregnenolona, ​​un neuroesteroide fonamental per a la funció cognitiva. La disfunció cognitiva als ratolins tractats amb DRG així com als POMCStard1KO es reverteix després de l'administració intracerebroventricular de pregnenolona. La rellevància d'aquests estudis es posen en relleu en un estudi d'una cohort de subjectes obesos. La determinació de pregnenolona al líquid cefaloraquidi de pacients obesos va mostrar una correlació amb l'alteració cognitiva (Mini-Mental Status Examination, MMSE). Aquests estudis per tant demostren per primera vegada la connexió entre el metabolisme de colesterol a l'hipotàlem en el context d'alteracions metabòliques, i obren la via terapèutica de neuroesteroides, en particular la pregnenolona, ​​per al tractament de la disfunció cognitiva associada a l'obesitat. Aquesta investigació ha estat multidisciplinària amb la participació de diversos grups CIBER, incloent-hi CIBEREHD, CIBERNED, CIBERER, CIBEROBN i CIBERDEM.

 

Referencia del artículo:

Ramírez S, Haddad-Tóvolli R, Radosevic M, Toledo M, Pané A, Alcolea D, Ribas V, Milà-Guasch M, Pozo M, Obri A, Eyre E, Gómez-Valadés AG, Chivite I, Van Eeckhout T, Zalachoras I, Altirriba J, Bauder C, Imbernón M, Garrabou G, Garcia-Ruiz C, Nogueiras R, Soto D, Gasull X, Sandi C, Brüning JC, Fortea J, Jiménez A, Fernández-Checa JC, Claret M.

Hypothalamic pregnenolone mediates recognition memory in the context of metabolic disorders. Cell Metab 2022 Feb 1;34(2):269-284.e9.

 doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.023