Descubren un papel fundamental de STARD1 en la función cognitiva asociada a la obesidad

STARD1 es un proteína responsable del transporte de colesterol a la membrana mitocondrial interna para su metabolismo. En el hígado, el metabolismo mitocondrial de colesterol por CYP27A1 representa una ruta alternativa en la síntesis de ácidos biliares que juega un papel fundamental en el desarrollo de carcinoma hepatocelular, mientras que en tejidos esteroidogénicos, y en neuronas del hipotálamo (POMC), el transporte mitocondrial de colesterol por STARD1 es una fuente de generación de pregnenolona, cuya contibución en la función cognitiva no se ha establecido hasta la fecha. Para la elucidación de las funciones de STARD1 ha sido esencial la generación de modelos genéticos con delección específica de STARD1 en ciertos tipos celulares, ya que la eliminación global de STARD1 es letal debido a la disfunción adrenal e incapacidad de generar hormonas esteroidogénicas. Para ello, investigadores del IIBB del grupo de “Regulación mitocondrial de la muerte celular“ dirigido por Jose C Fernandez-Checa y con la participación de Carmen Garcia Ruiz y Vicent Ribas han generado recientemente un ratón modificado genéticamente en el que el gen de STARD1 ha sido marcado con sitios Lox P (Stard1^f/f mice) para su eliminación específica en determinados tipos celulares.

Este modelo de Stard1^f/f ha sido fundamental para su delección específica en neuronas POMC del hipotálamo (POMCStard1KO) desarrollado por Marc Claret, líder del grupo “Control neuronal del metabolismo”  del IDIBAPS en colaboración con los investigadores del IIBB, publicado en Cell Metabolism. Los estudios metabólicos llevados a cabo por el grupo de Marc Claret demostraron que STARD1 determina el nivel fisiológico de pregnenolona en neuronas POMC, y que tanto el tratamiento de dietas ricas en grasa (DRG), que causan una alteración metabólica y funcional en el hipotálamo, como el modelo de  POMCStard1KO exhiben una disminución en la concentración de pregnenolona, un neuroesteroide fundamental para la función cognitiva. La disfunción cognitiva en los ratones tratados con DRG así como en los POMCStard1KO se revierte tras la administración intracerebroventricular  de pregnenolona. La relevancia de estos estudios se ponen de relieve en un estudio de una cohorte de sujetos obesos. La determinación de pregnenolona en el líquido cefalorraquídeo de pacientes obesos mostró una correlación con la alteración cognitiva (Mini-Mental Status Examination, MMSE). Estos estudios por tanto demuestran por primera vez la conexión entre el metabolismo de colesterol en el hipotálamo en el contexto de alteraciones metabólicas, y abren la vía terapéutica de neuroesteroides, en particular la pregnenolona, para el tratamiento de la disfunción cognitiva asociada a la obesidad. Esta investigación ha sido multidisciplinaria con la participación de diversos grupos CIBER, incluyendo CIBEREHD, CIBERNED, CIBERER, CIBEROBN y CIBERDEM.

Referencia del artículo:

Ramírez S, Haddad-Tóvolli R, Radosevic M, Toledo M, Pané A, Alcolea D, Ribas V, Milà-Guasch M, Pozo M, Obri A, Eyre E, Gómez-Valadés AG, Chivite I, Van Eeckhout T, Zalachoras I, Altirriba J, Bauder C, Imbernón M, Garrabou G, Garcia-Ruiz C, Nogueiras R, Soto D, Gasull X, Sandi C, Brüning JC, Fortea J, Jiménez A, Fernández-Checa JC, Claret M.

Hypothalamic pregnenolone mediates recognition memory in the context of metabolic disorders. Cell Metab 2022 Feb 1;34(2):269-284.e9.

 doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.023