Regulació Mitocondrial de la Mort Cel·lular

Durant els últims anys, el nostre grup s’ha centrat en el paper dels lípids estructurals en la senyalització cel·lular i les malalties humanes. El nostre treball ha donat lloc a una nova dimensió de la visió clàssica dels lípids com a mers components estructurals de les bicapes al descriure les funcions crítiques que duen a terme el colesterol i els esfingolípids (EL) en la regulació de la mort cel·lular al dirigir-se a les membranes mitocondrials. Això condueix a la progressió de malalties humanes prevalents, com es la malaltia del fetge gras (MFG) i la seva progressió a càncer de fetge, així com a les principals patologies neurodegeneratives, destacant la malaltia d’Alzheimer (MA), i els trastorns d’emmagatzemament lisosomal, com la patologia de Niemman-Pick tipus A i C.  

Hem desentranyat el paper del tràfic mitocondrial del colesterol en les malalties mencionades i descobert la regulació a l’alça de STARD1, un transportador mitocondrial de colesterol responsable del transport d’aquest a la membrana mitocondrial interna (MMI). Els nivells de STARD1 són bastant baixos en el fetge, però augmenten notablement en un estat patològic com és el cas de l’esteatohepatitis. Aquesta fase avançada de la MFG compren tant l’esteatohepatitis alcohòlica (EHA) com la no alcohòlica (EHNA) i es caracteritza per una abundant inflamació, fibrosi i mort hepatocel·lular que pot progressar a carcinoma hepatocel·lular (CHC). La seva inducció també s’ha identificat com un actor crític a la lesió hepàtica induïda per fàrmacs i ha sorgit com una nova diana terapèutica per protegir contra l’hepatotoxicitat per paracetamol.

Com a prova de concepte del paper de STARD1 a la malaltia hepàtica, hem generat ratolins STARD1 floxed que permeten crear diferents línies murines amb deleció de STARD1 als hepatòcits i les cèl·lules no parenquimatoses (cèl·lules estrellades hepàtiques i cèl·lules de Kupffer). 

De forma similar a les malalties hepàtiques, hem descrit recentment la inducció de STARD1 en pacients amb MA; no obstant, hem observat com els ratolins amb deleció genètica de STARD1 en neurones són resistents als símptomes de la MA induïts per la dieta. També hem investigat el paper dels EL en patologies hepàtiques com l’EHA i l’EHNA, detectant l’esfingomielinasa àcida com a mecanisme clau per la ràpida generació de ceramida en compartiments àcids específics. Alhora, hem identificat l’estat d’acetilació de GD3 com a factor determinant de la fibrosis hepàtica, a més de descriure el paper central del complex multiproteic de l’inflamasoma NLRP3, activat pel colesterol mitocondrial en la progressió de la EHNA.

Actualment, la nostra investigació s’organitza en 3 grans línies interdisciplinàries per comprendre millor els mecanismes moleculars i la biologia d’aquestes afectacions, dissenyar nous fàrmacs o reutilitzar els existents pel seu tractament. Els nostres grups d’investigació són:

1. Biologia cel·lular de lípids i el seu impacte en les malalties metabòliques (IP: Carmen García-Ruiz)
2. Les mitocòndries com a eix central de les malalties hepàtiques i la neurodegeneració (IP: JC Fernández-Checa)
3. Activació de l’inflamasoma i estrès mitocondrial de l’EHNA (IP: Sandra Torres)

El grup està finançat per agencies nacionals i internacional tant públiques com privades: ISCIII, MINECO, NIAAA, NIC, NIH, H2020, CIBEREHD, Marató TV3, BBVA, Mutua madrileña; AGAUR, AEEH, European Action COST, CSIC Cancer hub network, CSIC RER Biomed network, USA Strong together NPC Foundation).

Financiació actual seleccionada:

NIC-NIH grant (2024-2029)

PID2023-148803OB-I00 (2024-2027)

H2020_HaltRONIN (2023-2027)

PID2022-145926OB-I00 (2023-2026)

PID2022-140169OB-C22 (2023-2026)

SGR00491 (2022-2026)

Selecció de colaboracions actives:

Ana Cenarro, University of Zaragoza

Cecilia Rodrigues, University of Lisbon

Francisco Javier Cubero, University Complutense of Madrid

Hidekazu Tsukamoto, University of Southern California

Ian Holt, University Collegue London

Isabel Lucena, University of Malaga

José Juan García Marín, University of Salamanca

Matías Avila, University of Navarra

Michael Karin, University of San Diego

Neil Kaplowitz, University of Southern California

Randal Kaufman, Neuroscience Center at Sanford Burnham Medical Institute

Sanda Win, Keck School of Medicine (USC)

Silvana Zanlungo, University Catholic of Chile

LinkedIn:
https://www.linkedin.com/company/mithocondrial-regulation-of-cell-death-group-iibb-csic/

Antics membres del laboratorio: