Regulació Mitocondrial de la Mort Cel·lular

Fons

El laboratori de “Regulació Mitocondrial de la Mort Cel·lular”, dirigit per Jose Carlos Fernandez-Checa, va ser creat l'any 1992 amb la incorporació de Jose C. Fernández-Checa i Carmen Garcia Ruiz de la Universitat de Los Angeles (UCLA) i la Universitat de Southern California (USC), on van treballar durant gairebé 10 anys com a Facultat, a la Universitat de Barcelona i a la Unitat Hepàtica de l'Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. Actualment, el laboratori té la seu a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona del Consell d'Investigació Espanyola (IIBB-CSIC) i a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques Agustí Pi i Sunyer (IDIBAPS) de Barcelona. Al llarg d'aquests 30 anys, molts científics han contribuït amb gran esforç i dedicació a una producció acadèmica extraordinària tant en magnitud com en qualitat. Són molts els col·laboradors que, amb el seu compromís i dedicació, han contribuït a una producció acadèmica de primer ordre. S'han format un gran nombre d'estudiants pre i postdoctorals, tant nacionals com internacionals, i el laboratori ha dirigit 32 tesis doctorals, algunes reconegudes amb el Premi Extraordinari i altres amb Menció Internacional. Molts d'ells lideren ara els seus propis equips de recerca, fet que demostra la gran tasca educativa que duu a terme el grup.

El treball realitzat al grup al llarg d'aquests anys ha estat molt eficaç, havent contribuït a les més de 70 publicacions conjuntes publicades en revistes d'alt impacte. El nostre grup que participa activament i assisteix a congressos internacionals i nacionals per compartir el nostre treball i establir vincles amb altres investigadors. Es tracta d'un grup altament internacionalitzat, reflectit en les àmplies col·laboracions que manté amb diversos centres i universitats de diferents països: Prof. M Karin (Universitat de Califòrnia, San Diego, EUA), Prof. Neil Kaplowitz (Universitat del Sud de Califòrnia, Los Angeles). , EUA), Prof. M Grompe (Oregon Stem Cell Center, Oregon, EUA), Prof. S Zalungo (Pontifícia Universitat Catòlica de Xile, Xile), Prof. MA Avila (Centre d'Investigació Mèdica Aplicada Universitat de Navarra, Espanya), Prof. JM Mato (CIC bioGUNE, Derio, Espanya), Prof. C Gutiérrez (Universitat Metropolitana de Mèxic), Prof. I. Bergheim (Universitat de Viena), Prof. M Sorice (Universitat Sapienza de Roma, Roma, Itàlia), i un llarg etcètera.

Paral·lelament, el grup participa en diferents activitats de divulgació científica i contribueix activament a la societat participant en activitats de participació ciutadana com ara "Setmana de la Ciència", seminaris o classes magistrals per a estudiants de secundària.

Apunta

L'objectiu general del laboratori "Regulació mitocondrial de la mort cel·lular" és ampliar el coneixement dels mecanismes biològics que modulen la funció mitocondrial i de com aquesta modulació contribueix a les malalties hepàtiques i neurodegeneratives amb l'objectiu de millorar la pràctica mèdica actual, des del diagnòstic fins al tractament, d'aquests trastorns.

El grup se centra en l'estudi de l'aportació dels lípids, com el colesterol, en la regulació de la funció dels mitocondris. La funció mitocondrial saludable és essencial per a la supervivència cel·lular. És per això que el laboratori investiga com les variacions en l'activitat mitocondrial contribueixen al desenvolupament de malalties hepàtiques, com l'esteatohepatitis, i la seva progressió cap al càncer de fetge, i malalties neurodegeneratives com l'Alzheimer (AD) o Niemann Pick Tipus C (NPC), amb el objectiu d'identificar noves dianes terapèutiques i dissenyar fàrmacs millors i més específics.

El laboratori utilitza models cel·lulars i de ratolins per investigar les bases cel·lulars i moleculars relacionades amb la progressió de la malaltia hepàtica i la neurodegeneració i aplica intervencions terapèutiques per millorar el resultat final dels trastorns. Està equipat amb ratolins modificats genèticament que permeten l'estudi de diferents proteïnes en tipus cel·lulars específics. A més, al grup s'ha generat un innovador model de ratolí trasplantat amb cèl·lules hepàtiques humanes, que permet la realització d'estudis dins d'un escenari més semblant al del pacient.

Amb aquests enfocaments, un dels descobriments més importants del grup ha estat com el colesterol mitocondrial influeix en el desenvolupament de malalties del fetge i la funció neuronal. Les diferents línies de recerca al laboratori estan enfocades a millorar la nostra comprensió sobre els mecanismes biològics que controlen aquestes condicions en diferents situacions patològiques, per tal de dissenyar nous fàrmacs o reutilitzar els existents per al tractament.

Línies de recerca

• Regulació de l'estrès oxidatiu d'esfingolípids i mitocondris durant la mort cel·lular

​El metabolisme dels esfingolípids és important per regular la maquinària de la mort cel·lular i allibera els culpables moleculars implicats en l'execució d'aquest procés en els seus diversos entorns, que inclouen l'apoptosi, la necrosi i la necroapoptosi.

• Mecanismes responsables del transport del colesterol als mitocondris i el seu paper en l'esteatohepatitis no alcohòlica (NASH), el carcinoma hepatocel·lular i les malalties neurodegeneratives

Com que el colesterol és un factor important que determina les propietats estructurals de les bicapes lipídiques, un dels nostres objectius era entendre els mecanismes subjacents al tràfic intracel·lular de colesterol en els mitocondris i el seu impacte en el fetge i les malalties neurodegeneratives (com l'Alzheimer o la malaltia de Niemann Pick) mitjançant la generació genètica. models que suprimeixen la proteïna StARD1, una proteïna transportadora de colesterol mitocondrial, en cèl·lules específiques.

• Recerca translacional en esteatohepatitis no alcohòlica (NASH): desenvolupament de NASH en un model de ratolí humanitzat per identificar objectius potencials en NASH humana

​Com que la biologia dels ratolins i els humans és diferent, hem desenvolupat un model de ratolí amb fetge humanitzat, que pot augmentar la importància translacional de la investigació experimental ja que permet realitzar estudis en un entorn més semblant al dels pacients.

• Contribució dels esfingolípids i el colesterol a la insuficiència hepàtica aguda

​Determinar el paper de la regulació mútua entre els esfingolípids i el colesterol en els lisosomes i el recanvi mitocondrial en la regulació de la lesió hepàtica induïda per fàrmacs.

• Estudi del paper del colesterol mitocondrial i dels glicoesfingolípids en la fibrosi hepàtica. Regulació recíproca entre HIF1a i StARD1 en esteatohepatitis i carcinoma hepatocel·lular

​El nostre objectiu és estudiar l'impacte del colesterol mitocondrial i dels glicoesfingolípids en l'estabilització/activació de HIF1a, el seu impacte en la progressió a esteatohepatitis alcohòlica i no alcohòlica (ASH/NASH) i en la progressió de NASH a carcinoma hepatocel·lular.

• Estudi de l'eix reticle mitocondrial-estrès colesterol en la resistència a la insulina associada a l'obesitat i les comorbiditats

El nostre propòsit és entendre l'impacte del colesterol mitocondrial en el teixit adipós i el múscul, i la seva interacció amb la resistència a la insulina i l'esteatohepatitis no alcohòlica.

• Paper de les proteases lisosomals durant la remodelació i regeneració dels teixits en lesions hepàtiques i renals

​Aquesta línia de recerca se centra en la identificació de noves dianes terapèutiques per al tractament de les malalties hepàtiques i renals mitjançant l'estudi de les vies cel·lulars i moleculars implicades en la progressió de la malaltia, amb especial èmfasi en la biologia de les proteases.

Past lab members:​

Colaborations:

Prof. N Kaplowitz; University of Southern California, Los Angeles. USA

Link: https://keck.usc.edu/faculty-search/neil-kaplowitz/

Prof. H Tsukamoto; University of Southern California, Los Angeles. USA

Link: https://keck.usc.edu/faculty-search/hidekazu-tsukamoto/

Prof. MA Avila; Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra, España

Link: https://cima.cun.es/investigacion/personal-investigacion/matias-avila-zaragoza

Prof. JM Mato;  CIC bioGUNE, Derio, España

Link: https://www.cicbiogune.es/people/jmmato

Prof. M Grompe; Oregon Stem Cell Centre, Oregon. USA

Link: https://www.ohsu.edu/stem-cell-center/markus-grompe-md

Prof. R Bataller; Pittsburg Liver Research Centre

Link: https://livercenter.pitt.edu/people/ramon-bataller-md-phd/

Dr. J Caballeria; Hospital Clinic, Barcelona, España

Link: https://www.clinicbarcelona.org/profesionales/joan-caballeria

Link: https://profiles.ucsd.edu/michael.karin

Prof. M Sorice; Sapienza University of Rome, Roma, Italia

Link: https://phd.uniroma1.it/web/MAURIZIO-SORICE_nC585_EN.aspx

Prof. S Zalungo; Pontifical Catholic University of Chile, Chile

Link: https://medicina.uc.cl/persona/dra-silvana-zanlungo/

Prof. C Gutierrez; Universidad Metropolitana de México

Link: https://cbsuami.org/index.php/home/profesores-distinguidos-y-emeritos?id=46

Link: http://www.icp.ucr.ac.cr/en/investigadores/alberto-alape-giron

Prof. I. Bergheim; University of Vienna

Link: https://nutrition.univie.ac.at/en/research/professorship-molecular-nutritional-sciences-univ-prof-dr-ina-bergheim/

Financiación/Funding

The research of the group is funded through competitive public and private calls hold by entities like:

NIAAA - National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism

Together Strong NPC Foundation-USA​

Fundació La Marató de TV3

BBVA - Banco Bilbao Vizcaya Argentaria​

CIBEREHD – Centro de Investigación Biomédica en Red-Enfermedades Hepáticas y Digestivas​

AGAUR - Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación​

Spanish Ministry of Economy and Competitiveness – Ministerio de Economía y Competitividad

Spanish Ministry of Health – Ministerio de Sanidad​

Spanish Ministry of Science and Innovation – Ministerio de Ciencia e Innovación

COST Action (European Cooperation in Science and Technology)

National Insititute of Health (USA)

​