Regulación Mitocondrial de la Muerte Celular

En los últimos años nuestro grupo se ha centrado en el papel de los lípidos como intermediarios en la señalización celular y su impacto en la patología humana. Nuestro trabajo ha aportado una nueva dimensión al concepto clásico de que los lípidos son meros componentes estructurales de las membranas, gracias al descubrimiento del papel crítico que el colesterol y los esfingolípidos (SL) ejercen en la regulación de la muerte celular a través de su interacción con la membrana mitocondrial. La interacción del colesterol y los SL con la mitocondria contribuye a la progresión de enfermedades prevalentes como la enfermedad del hígado graso (EHG) y su progresión a cáncer hepático, así como en enfermedades neurodegenerativas, principalmente en la enfermedad de Alzheimer (EA) y en enfermedades lisosomales como son la enfermedad de Niemann Pick tipo A y C.

Hemos desentrañado el papel del tráfico mitocondrial del colesterol en las enfermedades mencionadas anteriormente y descubierto su inducción mediada por STARD1, un transportador mitocondrial de colesterol responsable de su tráfico a la membrana mitocondrial interna (MMI). En condiciones normales, los niveles basales en hígado de STARD1 son bajos, pero en condiciones patológicas aumentan considerablemente, como es el caso de la esteatohepatitis. Esta fase avanzada de la EHG engloba tanto la esteatohepatitis alcohólica (EHA) como la no alcohólica (EHNA) y se caracteriza por una marcada inflamación, fibrosis y muerte hepatocelular que puede progresar a carcinoma hepatocelular (CHC). Su inducción también se ha identificado como un actor crítico en la lesión hepática inducida por fármacos y ha surgido como una nueva diana terapéutica frente a la hepatotoxicidad inducida por paracetamol. Como prueba de concepto del papel de STARD1 en la enfermedad hepática, hemos generado ratones STARD1 floxed que nos han permitido crear diferentes líneas murinas con deleción de STARD1 en hepatocitos y células no parenquimales (células estrelladas hepáticas y células de Kupffer). De forma similar a las enfermedades hepáticas, hemos descrito recientemente la inducción de STARD1 en pacientes con EA y síndrome de Down, una forma genéticamente determinada de EA. En este sentido hemos observado que los ratones con deleción genética de STARD1 en neuronas son resistentes a los síntomas de EA inducidos por dieta enriquecida en grasas y colesterol. También hemos investigado el papel de los esfingolípidos en enfermedades hepáticas como EHA y EHNA, apuntando a la esfingomielinasa ácida como un mecanismo clave para la rápida generación de ceramida en compartimentos ácidos. A su vez, hemos identificado el estado de acetilación del gangliósido GD3 como factor determinante de la fibrosis hepática, y hemos descrito el papel central del complejo multiproteico del inflamasoma NLRP3 y su activación por el colesterol mitocondrial, en la progresión de la EHNA.

Actualmente, nuestra investigación se organiza en 3 grandes líneas interdisciplinares para comprender mejor los mecanismos moleculares y la biología de estas afecciones, que nos permita diseñar nuevos fármacos para su tratamiento. Nuestros grupos de investigación son:

1. Biología celular de lípidos y su impacto en enfermedades metabólicas (IP: Carmen García-Ruiz)
2. Mitocondria como eje central en enfermedades hepáticas y neurodegenerativas (IP: JC Fernández-Checa)
3. Activación del inflamasoma y estrés mitocondrial en la EHNA (IP: Sandra Torres)

El grupo es financiado por agencias nacionales y internacionales tanto públicas como privadas: ISCIII, MINECO, NIAAA, NIC, NIH, H2020, CIBEREHD, Marató TV3, BBVA, Mutua madrileña; AGAUR, AEEH, European Action COST, CSIC Cancer hub network, CSIC RER Biomed network, USA Strong together NPC Foundation.

Financiación actual seleccionada:

NIC-NIH grant (2024-2029)

PID2023-148803OB-I00 (2024-2027)

H2020_HaltRONIN (2023-2027)

PID2022-145926OB-I00 (2023-2026)

PID2022-140169OB-C22 (2023-2026)

SGR00491 (2022-2026)

Selección de colaboraciones activas:

Ana Cenarro, University of Zaragoza

Cecilia Rodrigues, University of Lisbon

Francisco Javier Cubero, University Complutense of Madrid

Hidekazu Tsukamoto, University of Southern California

Ian Holt, University Collegue London

Isabel Lucena, University of Malaga

José Juan García Marín, University of Salamanca

Matías Avila, University of Navarra

Michael Karin, University of San Diego

Neil Kaplowitz, University of Southern California

Randal Kaufman, Neuroscience Center at Sanford Burnham Medical Institute

Sanda Win, Keck School of Medicine (USC)

Silvana Zanlungo, University Catholic of Chile

LinkedIn:
https://www.linkedin.com/company/mithocondrial-regulation-of-cell-death-group-iibb-csic/

Antiguos miembros del laboratorio: