Regulació de la Inflamació

Responsable: 

Daniel Closa Autet

Científic Titular

La tasca investigadora duta a terme pel nostre grup té com a objectiu l’estudi dels mecanismes relacionats amb la regulació de la inflamació fent servir diferents models de malalties pancreàtiques. Durant la pancreatitis aguda té lloc una activació dels enzims digestius a l'interior de les cèl•lules pancreàtiques. Aquest procés, a més de causar l'autodigestió del propi teixit, indueix un sever procés inflamatori que en els casos greus s'estén a la resta de l'organisme i pot ser la causa de mort del pacient en pocs dies. Els models experimentals de pancreatitis aguda ens han permès abordar una sèrie de problemes relacionats amb el control de la inflamació amb l’objectiu de identificar noves dianes terapèutiques. Per a això utilitzem un ampli ventall de tècniques, que inclouen diferents models in vivo, cultius de cèl•lules primàries, línies cel•lulars i co-cultius amb diferents estirps cel•lulars, avaluació de vies de transducció de senyal, determinacions analítiques o estudis amb aproximacions biofísiques.
Algunes de les temàtiques que estem abordant actualment són:

* Canvis fenotípics de les diferents poblacions de macròfags durant el desenvolupament d'un procés inflamatori sistèmic.
En presència de diversos senyals microambientals, els macròfags posen en marxa un seguit de programes funcionals que donen lloc a diferents processos fisiològics (defensa, reparació, inactivació). Durant els processos inflamatoris sistèmics, les poblacions de macròfags (peritoneals, hepàtics i alveolars) presenten diferents graus i fenotips inflamatoris. Això indica que la senyalització entre aquests tipus cel•lulars està regulada per un ampli ventall de mediadors (TNF IL-4, IL-13, IL-10 i PAP, entre d’altres). Actualment estem dissenyant estratègies que ens permetin modular el mecanisme d'activació d'algunes d'aquestes poblacions amb la finalitat de controlar la progressió de la inflamació en els diferents òrgans afectats.

* Regulació de la inflamació a través de la PAP (Pancreatitis-Associated Protein).
La PAP (també coneguda com HIP/PAP o Reg2) és una proteïna sobreexpressada en el teixit pancreàtic durant la inflamació i de la qual recentment n’hem descrit una funció antiinflamatòria. Estudis del nostre grup han determinat que la PAP pot actuar sobre diferents tipus cel•lulars disminuint la generació de mediadors inflamatoris com el TNF o la IL-6. En la caracterització funcional de la PAP hem pogut establir que la PAP exerceix la seva activitat antiinflamatòria a través de l’activació de JaK/STAT3. I a través d’STAT3, la PAP bloqueja l'activació del factor nuclear NFkB demostrant l’existència de reaccions creuades entre ambdues vies. Actualment, estem treballant en la identificació del mecanisme de bloqueig de NFkB i en la caracterització del receptor de PAP. Aquestes dades, que tenen una evident aplicació clínica, van fer que n’obtinguéssim la patent de cara al desenvolupament de futures teràpies per al tractament de la inflamació basades en la PAP. Cal destacar el fet que la PAP no és tan sols una proteïna pancreàtica sinó que, en els últims anys, la seva expressió s’ha relacionat amb diferents processos patològics com la Malaltia Inflamatòria Intestinal, així també com amb alguns tipus de càncer.

* Paper dels àcids grassos oxidats en el control de la inflamació.
Es coneix que diferents àcids grassos poden actuar promovent o inhibint l'expressió de diferents mitjancers inflamatoris. La síntesi d'alguns d'aquests lípids (prostaglandines, leucotriens, lipoxines, HETEs,…) està ben regulada per la cèl•lula i, els seus mecanismes d'acció així com els seus receptors són coneguts. No obstant això, altres àcids grassos en diferents graus d'oxidació poden exercir un efecte com agonistes o antagonistes d'aquests receptors. En patologies com la pancreatitis, amb una severa afectació del teixit adipós, hem pogut demostrar que la generació d'aquests àcids grassos afecta de manera important el desenvolupament de la inflamació actuant sobre factors nuclears reguladors com PPAR. Identificar el perfil lipídic responsable d’aquests efectes pot oferir nous mètodes diagnòstics i terapèutics per al tractament de malalties inflamatòries.