Regulación de la Inflamación

Responsable: 

Daniel Closa Autet

Científico Titular

Nuestro grupo de investigación se centra en el estudio de los mecanismos reguladores de la inflamación utilizando diferentes modelos de patologías pancreáticas. Durante la pancreatitis aguda tiene lugar la activación de los enzimas digestivos en el interior de las células pancreáticas. Este proceso, además de causar la autodigestión del tejido, induce un severo proceso inflamatorio que en los casos graves se extiende al resto del organismo y puede causar la muerte del paciente en pocos días. Los modelos experimentales de pancreatitis aguda nos han permitido abordar una serie de problemas relacionados con el control de la inflamación con el objetivo de identificar nuevas dianas farmacológicas. Para ello utilizamos un amplio abanico de técnicas, incluyendo diferentes modelos in vivo, cultivos de células primarias, líneas celulares y co-cultivos con diferentes estirpes celulares, evaluación de vías de transducción de señal, determinaciones analíticas o estudios con aproximaciones biofísicas.
Algunas de las temáticas que estamos abordando actualmente son:

* Cambios fenotípicos de las diferentes poblaciones de macrófagos durante el desarrollo de un proceso inflamatorio sistémico.
En presencia de diversas señales microambientales, los macrófagos ponen en marcha distintos programas funcionales que resultan en procesos fisiológicos (defensa, reparación, inactivación). Durante los procesos inflamatorios sistémicos, las poblaciones de macrófagos (peritoneales, hepáticos y alveolares) presentan diferentes grados y fenotipos inflamatorios. Esto indica que la señalización entre estos tipos celulares está regulada por un amplio abanico de mediadores (TNF?, IL-4, IL-13, IL-10 y PAP, entre otros). Actualmente estamos diseñando estrategias que nos permitan modular el mecanismo de activación de algunas de estas poblaciones con el fin de controlar la progresión de la inflamación en los diferentes órganos afectados.

* Regulación de la inflamación por la PAP (Pancreatitis-Associated Protein). 
La PAP (también conocida como HIP/PAP, o Reg2) es una proteína sobreexpresada en el tejido pancreático durante la inflamación, de la que recientemente hemos descrito una función anti-inflamatoria. Estudios de nuestro grupo han determinado que la PAP puede actuar sobre diferentes tipos celulares disminuyendo la generación de mediadores inflamatorios como el TNF? o la IL-6. En la caracterización funcional de la PAP, hemos establecido que la PAP ejerce su actividad anti-inflamatoria a través de la activación de JaK/STAT3. Y, a través de STAT3, PAP bloquea la activación del factor nuclear NFkB demostrando la existencia de reacciones cruzadas entre ambas vías. Actualmente estamos trabajando en la identificación del mecanismo de bloqueo de NFkB y en la caracterización del receptor de PAP. Estos datos tienen una evidente aplicación clínica, por lo que obtuvimos la patente para el desarrollo de futuras terapias para el tratamiento de la inflamación basadas en la PAP. También es importante destacar el hecho que la PAP no es únicamente una proteína pancreática sino que, en los últimos años, su expresión se ha relacionado con otros procesos patológicos inflamatorios como la Enfermedad Inflamatoria Intestinal así como a diferentes tipos de cáncer. 

* Papel de los ácidos grasos oxidados en el control de la inflamación. 
Se conoce que diferentes ácidos grasos pueden actuar promoviendo o inhibiendo la expresión de diferentes mediadores inflamatorios. La síntesis de algunos de estos lípidos (prostaglandinas, leucotrienos, lipoxinas, HETEs,…) está bien regulada por la célula y sus mecanismos de acción así como sus receptores son conocidos. No obstante, otros ácidos grasos en diferentes grados de oxidación pueden ejercer un efecto como agonistas o antagonistas de estos receptores. En patologías como la pancreatitis, con una severa afectación del tejido adiposo, hemos demostrado que la generación de estos ácidos grasos afecta de manera importante el desarrollo de la inflamación actuando sobre factores nucleares reguladores como PPAR?. Identificar el perfil lipídico responsable de estos efectos puede ofrecer nuevos métodos diagnósticos y terapéuticos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.