Mecanismes Moleculars de Neurodegeneració

Responsable: 

Ramón Trullás Oliva

Professor d'Investigació

Resum

La Unitat de Neurobiologia investiga els mecanismes moleculars de la mort neuronal amb l'objectiu d'identificar noves terapies per al tractament de malalties neurodegeneratives. El nostre equip també està afiliat al Centre d’Investigació Biomèdica en Malalties Neurodegeneratives, CIBERNED.

La nostra recerca està centrada en dues grans línies: 1) Mecanismes moleculars d’eliminació de sinapsis en models de malaltia d’Alzheimer i 2) Regulació de la replicació i transcripció de l'ADN mitocondrial en models genètics de les malalties d’Alzheimer i Parkinson.

Les neurones depenen en gran mesura de l’energia proporcionada pels mitocondris, que a la vegada són un orgànul clau del programa de mort neuronal apoptòtica. El nostre grup investiga la influència dels processos de fusió / fissió mitocondrials en la pèrdua de sinapsi neuronal en models de neurodegeneració. A més, el nostre treball pretén identificar mecanismes epigenètics que regulen la transcripció i replicació d’ADN mitocondrial durant la neurodegeneració.


Objectius


La pèrdua de sinapsis neuronals és un fenomen que es produeix en les primeres etapes de trastorns neurodegeneratius com la malaltia d’Alzheimer i es considera una causa dels dèficits de memòria característics d’aquesta malaltia. Tanmateix, els mecanismes responsables de l’eliminació de sinapsis durant la neurodegeneració no es coneixen amb precisió.

El nostre projecte parteix de la hipòtesi que l'ADN mitocondrial (mtDNA) és un mecanisme central en la cadena patològica del procés de neurodegeneració sinàptica. Els objectius generals del nostre treball són:

1) Identificar els mecanismes moleculars que provoquen l’eliminació de sinapsis en models de neurodegeneració i

2) Estudiar la transcripció i la replicació de l'ADN mitocondrial en models genètics de malalties neurodegeneratives.

Els experiments del primer objectiu plantejen averiguar si la reducció de sinapsis neuronals induïda per la proteïna pro-apoptòtica Neuronal Pentraxin 1 (NP1) està mediada per sistemes de control de qualitat mitocondrials. Els experiments del segon objectiu plantejen mesurar la transcripció i la replicació de mtDNA, un estudi prèviament limitat per la dificultat de mesurar amb precisió el nombre de còpies del genoma mitocondrial. Recentment hem desenvolupat un mètode anomenat Selfie-dPCR que permet la quantificació en valors absoluts del nombre de transcrits mitocondrials en relació amb la seva pròpia cadena de transcripció en el genoma mitocondrial. A més, en els nostres projectes anteriors, vam trobar que una disminució del contingut de mtDNA circulant en líquid cefalorraquidi (LCR) precedeix la manifestació de la malaltia d’Alzheimer familiar, mentre que un augment del contingut de mtDNA en el LCR està associat a la malaltia de Parkinson en pacients amb mutacions. en el gen LRRK2. A partir d’aquestes troballes anteriors, hem formulat la hipòtesis que l’equilibri alterat entre la replicació i la degradació del mtDNA provocat pels sistemes de control de qualitat mitocondrials determina el tipus de procés neurodegeneratiu.

Els objectius específics per investigar el paper de la transcripció i la replicació del mtDNA en la neurodegeneració inclouen:

1) Estudiar la influència dels sistemes de control de qualitat mitocondrials en l'alliberament de mtDNA a l'espai extracel·lular,

2) Mesurar la replicació i transcripció de mtDNA per Selfie-dPCR en models genètics de neurodegeneració i

3) Caracteritzar el mapa de transcripció gènica de la via de senyalització anterograda mitocondrial nuclear evocada per una mutació patògena del gen APP mitjançant el mètode Selfie unit a seqüenciació massivament paral·lela seguida de validació amb Selfie-dPCR.