Mecanismos Moleculares de Neurodegeneración

Resumen

La Unidad de Neurobiología investiga los mecanismos moleculares de la muerte neuronal con el objetivo de identificar nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Nuestro equipo también está afiliado al Centro de Investigación Biomédica en Enfermedades Neurodegenerativas, CIBERNED.

Nuestra investigación está centrada en dos grandes líneas: 1) Mecanismos moleculares de eliminación de sinapsis en modelos de enfermedad de Alzheimer y 2) Regulación de la replicación y transcripción del ADN mitocondrial en modelos genéticos de las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

Las neuronas dependen en gran medida de la energía proporcionada por las mitocondrias, que a su vez son un orgánulo clave del programa de muerte neuronal apoptótica. Nuestro grupo investiga la influencia de los procesos de fusión / fisión mitocondriales en la pérdida de sinapsis neuronal en modelos de neurodegeneración. Además, nuestro trabajo pretende identificar mecanismos epigenéticos que regulan la transcripción y replicación de ADN mitocondrial durante la neurodegeneración.

Objetivos

La pérdida de sinapsis neuronales es un fenómeno que se produce en las primeras etapas de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y se considera una causa de los déficits de memoria característicos de esta enfermedad. Sin embargo, los mecanismos responsables de la eliminación de sinapsis durante la neurodegeneración no se conocen con precisión.

Nuestro proyecto parte de la hipótesis de que el ADN mitocondrial (mtDNA) es un mecanismo central en la cadena patológica del proceso de neurodegeneración sináptica. Los objetivos generales de nuestro trabajo son:

1) Identificar los mecanismos moleculares que provocan la eliminación de sinapsis en modelos de neurodegeneración y

2) Estudiar la transcripción y la replicación del ADN mitocondrial en modelos genéticos de enfermedades neurodegenerativas.

Los experimentos del primer objetivo plantean averiguar si la reducción de sinapsis neuronales inducida por la proteína pro-apoptótica Neuronal Pentraxin 1 (NP1) está mediada por sistemas de control de calidad mitocondriales. Los experimentos del segundo objetivo plantean medir la transcripción y la replicación de mtDNA, un estudio previamente limitado por la dificultad de medir con precisión el número de copias del genoma mitocondrial. Recientemente hemos desarrollado un método llamado Selfie-dPCR que permite la cuantificación en valores absolutos del número de transcritos mitocondriales en relación con su propia cadena de transcripción en el genoma mitocondrial. Además, en nuestros proyectos anteriores, encontramos que una disminución del contenido de mtDNA circulante en líquido cefalorraquídeo (LCR) precede la manifestación de la enfermedad de Alzheimer familiar, mientras que un aumento del contenido de mtDNA en el LCR está asociado a la enfermedad de Parkinson en pacientes con mutaciones. en el gen LRRK2. A partir de estos hallazgos anteriores, hemos formulado la hipótesis de que una alteración del equilibrio entre la replicación y la degradación del mtDNA provocada por los sistemas de control de calidad mitocondriales determina el tipo de proceso neurodegenerativo.

Los objetivos específicos para investigar el papel de la transcripción y la replicación del mtDNA en la neurodegeneración incluyen:

1) Estudiar la influencia de los sistemas de control de calidad mitocondriales en la liberación de mtDNA en el espacio extracelular,

2) Medir la replicación y transcripción de mtDNA por Selfie-dPCR en modelos genéticos de neurodegeneración y

3) Caracterizar el mapa de transcripción génica de la vía de señalización anterógrada mitocondrial nuclear evocada por una mutación patógena del gen APP mediante el método Selfie unido a secuenciación masivamente paralela seguida de validación con Selfie-dPCR.