Mecanismos Moleculares de Neurodegeneración

Responsable: 

Ramón Trullás Oliva

Profesor de Investigación

La Unidad de Neurobiología investiga los mecanismos moleculares que causan muerte neuronal con el objetivo de identificar nuevas dianas de intervención terapéutica para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular del Alzheimer. Nuestro equipo forma parte también de CIBERNED. La investigación se centra en dos líneas generales:

1) Mecanismos moleculares de eliminación de sinapsis en modelos de la enfermedad de Alzheimer;

2) Marcadores epigenéticos mitocondriales para la detección precoz de la enfermedad de Alzheimer en su fase preclínica. Las neuronas dependen en gran parte de la energía que proporciona la mitocondrias que a su vez constituyen un elemento clave del programa de muerte neuronal. Nuestro grupo investiga la influencia de los procesos de fusión/fisión y dinámica mitocondrial sobre la pérdida de sinapsis neuronales en modelos de enfermedades neurodegenerativas. Asimismo, investigamos la relación entre epigenética y replicación de DNA mitocondrial

 

Objectivos

La pérdida de sinapsis neuronales es un fenómeno que ocurre en los estadios iniciales de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y se considera que es la causa del déficit de memoria característico de esta enfermedad. Sin embargo, los mecanismos responsables de la eliminación de sinapsis durante la neurodegeneración no se conocen aun con precisión. Nuestro proyecto se organiza en dos objetivos generales:

1) Identificar los mecanismos moleculares que causan eliminación de sinapsis en modelos de la enfermedad de Alzheimer, y

2) Búsqueda de nuevos biomarcadores mitocondriales para la detección precoz de la enfermedad de Alzheimer en su fase preclínica. Los experimentos del primer objetivo se dirigen a identificar los mecanismos moleculares mediante los cuales las proteínas del programa mitocondrial de muerte apoptótica causan pérdida de sinapsis. Nuestra hipótesis plantea que las proteínas pro-apoptóticas reducen el número de sinapsis neuronales alterando la dinámica y la motilidad mitocondrial. Nuestros resultados previos han demostrado que la Pentraxina Neuronal 1 (NP1) contribuye al daño sináptico causado por estímulos apoptóticos. Hemos demostrado que la NP1 es una proteína pro-apoptótica que esta incrementada en neuritas distróficas de cerebros afectados por la enfermedad de Alzheimer y que se regula por la enzima GSK3 a través de una vía de señalización del programa intrínseco de neurodegeneración apoptótica dependiente de actividad neuronal. Asimismo, nuestros resultados preliminares indican que, una vez activado el programa de apoptosis, NP1 se dirige a la mitocondria e interacciona con la proteína pro-apoptótica BAX. Los experimentos del segundo objetivo plantean analizar la regulación del número de copias de DNA mitocondrial (mtDNA) en pacientes con mutaciones en el gen de la Presenilina1 (PSEN1) en su fase pre-clínica de la enfermedad de Alzheimer. Nuestros resultados previos han demostrado que los pacientes con mutaciones en PSEN1 tienen un número menor de copias de mtDNA mucho antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad. Nuestra hipótesis propone que modificaciones epigenéticas causadas por la mutación en PSEN1 reducen la capacidad replicativa del mtDNA lo que causa a su vez una disminución de la energía celular necesaria para que la neurona pueda generar o mantener contactos sinápticos. Los objetivos específicos que vamos a investigar en los próximos años son:

1) Determinar la influencia de la ganancia y la pérdida de la función de NP1 en la dinámica (fusion/fision) y motilidad mitocondrial,

2) Identificar la relación entre proteínas que regulan dinámica mitocondrial con las proteínas sinápticas que interactúan con NP1 y estudiar la influencia de la dinámica mitocondrial en la pérdida de sinapsis, 3) Investigar si el silenciamiento de NP1 impide el déficit de memoria y modifica la dinámica y el transporte mitocondrial en modelos animales de neurodegeneración.

3) Investigar el efecto de las mutaciones de PSEN1 sobre la regulación epigenética de la replicación del DNA mitocondrial. Los resultados aportarán nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de la eliminación de sinapsis y pueden proporcionar nuevas estrategias de intervención terapéutica que permitan impedir el desarrollo de la enfermedad.