Les malalties hepàtiques colestàtiques (CLD) solen anar acompanyades de lesions hepatocel·lulars, fibrosi i cirrosi a causa de l'acumulació intracel·lular de soluts que no es poden excretar a la bilis, inclosos els àcids biliars (BA), que quan s'acumulen al fetge indueixen una insuficiència hepàtica per mal entès. mecanismes. El tractament terapèutic per a la CLD està disponible, però limitat, ja que la resposta bioquímica a la teràpia de primera línia amb àcid ursodesoxicòlic s'associa amb complicacions importants en aproximadament el 40% dels pacients amb colangitis biliar primària (CBP), una forma rara de CLD mediada per la immunitat.
Utilitzant mostres de pacients amb PBC i models experimentals de colèstasi obstructiva completa (model de lligadura de conductes biliars, BDL) i induïda per productes químics (alimentació DCC), el treball del grup Mitocondrial Regulation of Cell Death, liderat per Jose C. Fernandez-Checa i Carmen García Ruiz i investigadors de la Universitat de Salamanca amb Laura Conde de la Rosa i Laura Fàbrega com a primeres autores, demostra un paper crucial per a STARD1 en la lesió hepatocel·lular, la inflamació i fibrosi, que comporta, per tant, la progressió de la CLD. Els pacients amb PBC presenten una expressió més gran dels nivells hepàtics de STARD1 i la supressió genètica de Stard1 als hepatòcits dels ratolins protegeix de la lesió hepàtica colestàsica induïda per la lligadura de conductes biliars (BDL) i la progressió de la malaltia.
La via clàssica de síntesi de BAs es considera la principal font de generació de BAs al fetge adult, ja que l'expressió de CYP7A1 augmenta després del deslletament. A diferència de la via clàssica en què l'expressió de CYP7A1 és el pas regulador, la via alternativa mitocondrial de la síntesi de BAs està controlada per la disponibilitat de colesterol a la membrana interna mitocondrial, que es regeix per STARD1.
La inducció de STARD1 en CLD provoca dos esdeveniments importants, l'estimulació de la síntesi de BAs a través de la via alternativa i l'esgotament del GSH mitocondrial a causa de l'acumulació de colesterol i la posterior disminució de la fluïdesa de la membrana, que sensibilitza els hepatòcits primaris a la citotoxicitat i la resposta inflamatòria induïda per BAs. Les troballes in vivo en BDL es van reproduir in vitro en hepatòcits de ratolí de cultiu primari amb esgotament farmacològic de GSH mitocondrial, que va desenmascarar la seva sensibilitat a la citotoxicitat i inflamació induïda per BA, així com el dany a l'ADN revelat per la longitud de la cua del cometa. Així, les nostres troballes identifiquen un paper no reconegut anteriorment per a STARD1 en la colestasi i suggereixen que l'orientació a STARD1 pot ser un enfocament nou per a la CLD.
Referència de l'article
Conde de la Rosa L, Fábrega L, Torres S, Nuñez S, Ribas V, Segalés P, Espinosa-Escudero R, Solsona E, Monte MJ, Diaz-Gonzalez A, Marin JJG, García-Ruiz C, Fernandez-Checa JC. Stard1 promotes cholestatic liver injury and disease progression by sensitizing to bile acid hepatotoxicity. HEPATOLOGY 2024 Dec 9. doi: 10.1097/HEP.0000000000001184.
