Una nova investigació de l'IIBB ha identificat la S-adenosil-L-metionina (SAM) com un nou objectiu per al tractament de la malaltia de Niemann-Pick tipus C (NPC). La malaltia NPC és un trastorn d'emmagatzematge lisosomal que causa neurodegeneració, afecta principalment el cerebel amb un impacte estès en òrgans viscerals com el fetge. La malaltia és causada per la baixa expressió de proteïnes lisosomals residents, NPC1 i NPC2, codificades per NPC1 i NPC2, que treballen conjuntament en la regulació de l'homeòstasi del colesterol lisosomal. La característica bioquímica principal de la malaltia NPC és l'acumulació de colesterol en endolisosomes i mitocondris a través de llocs de contacte lisosomal-mitocondrial. El tràfic de colesterol a mitocondris perjudica la funció mitocondrial i estimula la generació de radicals lliures i espècies oxidatives com a conseqüència de la defensa antioxidant debilitada a causa dels baixos nivells de glutatió. SAM és un derivat de la metiona sintetitzat en diferents òrgans per la metionina adenosil transferasa (MAT), que exerceix dues funcions fonamentals, inclosa la seva funció com a donant universal de metil i com a precursor de la cisteïna necessària per a la síntesi de glutatió al citosol. Com a conseqüència de la seva funció de metilació, SAM s'utilitza per a la síntesi alternativa de fosfatidilcolina (PC) a partir de fosfatidetanolamina (PE) catalitzada per PE metil transferasa i, per tant, actua com un actor crucial en el manteniment d'una proporció adequada de PC a PE, que regula dinàmica i fluïdesa de la membrana. Igual que el glutatió, el SAM es sintetitza exclusivament al citosol i es troba als mitocondris on regula les funcions clau, inclosa la fluïdesa de la membrana mitocondrial.
En un nou estudi, el grup "Regulació Mitocondrial de la Mort Cel·lular" de l'Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona del Consell Superior d'Investigacions Científiques (IIBB-CSIC), CIBEREHD i l'Institut de Recerca Biomèdiques Agustí Pi i Sunyer (IDIBAPS) amb Leire Goicoechea com a primer autor i coordinat per Carmen García-Ruiz i José C Fernández-Checa, va determinar l'homeòstasi de la SAM en ratolins Npc1-/-, un model murí que reprodueix els canvis característics de la malaltia NPC en humans. Aixó ha sigut possible gràcies, en part al finançament rebut per l'associació americana sense ànim de lucre “Together Strong NPC Foundation”. Aquest estudi es va fer en col·laboració amb les Drs. Josefina Casas i Gemma Frabrias from the IIQAB (Institut D'Investigacions Químiques I Ambientals de Barcelona, CSIC).
En una primera sèrie d'observacions utilitzant assajos de fraccionament intracel·lular, van observar que els nivells de SAM es reduïen notablement tant a la fracció citoslica com la mitocondrial del cervell de ratolins Npc1-/-, i aquest efecte no es va acompanyar d'una major generació de S-adenosyl-L. -homocisteïna, el metabòlit derivat de SAM en reaccions de metilació, però a causa d'una baixa expressió de Mat2a, la isoforma predominant de MAT al cervell. A més, els assaigs d'espectrometria de masses d'alta resolució de cromatografia líquida van revelar un PC/PE inferior als mitocondris. El tractament de ratolins Npc1-/- amb SAM a concentracions similars utilitzades a la clínica, va restaurar els nivells de SAM al citosol i als mitocondris i, el que és més important, la seva restauració va augmentar el PC/PE a les membranes mitocondrials que va conduir a la recuperació de la fluïdesa de la membrana. als nivells necessaris per al transport òptim de glutatió del citosol als mitocondris. L'administració de SAM als ratolins Npc1-/- va protegir les cèl·lules de Purkinje del cerebel, va millorar l'activitat locomotora i va allargar la vida útil mitjana i màxima dels ratolins Npc1-/-. En comparació amb altres teràpies que s'estan investigant actualment per a la malaltia de NPC, SAM s'ha utilitzat a la clínica per a malalties psiquiàtriques i neurològiques, és ben tolerat i àmpliament disponible com a complement alimentari i, per tant, podria sorgir com una teràpia prometedora per al tractament de la malaltia. malaltia NPC. Es necessitaran més estudis per determinar si el tractament amb SAM pot tenir efectes sinèrgics amb les teràpies aprovades per l'EMA o la FDA.
Leire Goicoechea et al., S-adenosyl-L-methionine restores brain mitochondrial membrane fluidity and GSH content improving Niemann-Pick type C disease. https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103150.
