La molècula, dissenyada per a actuar només a neurones dopaminèrgicas, redueix la síntesi i acumulació de la proteïna alfa-sinucleína, clau en l'evolució de la malaltia. El treball, liderat per l'Institut de Recerques Biomèdiques de Barcelona del CSIC i de l’IDIBAPS, ha obtingut resultats preliminars prometedors per a controlar el seu desenvolupament.
Un treball liderat per l'Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) del CSIC, i associat a l’IDIBAPS, ha posat a prova en assajos pre-clínics un nou tractament per a la malaltia de Parkinson. Els resultats preliminars són prometedors i podrien obrir el camí a noves teràpies que permetin retardar el desenvolupament de la malaltia.
Es basa en una nova molècula de oligonucleòtids dissenyada pels propis investigadors per a reduir la síntesi i evitar l'acumulació de la proteïna alfa-sinucleína, un dels marcadors diferencials del Parkinson. El treball, liderat per Analia Bortolozzi, científica del CSIC i investigadora del CIBERSAM a l'Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB) i a l’IDIBAPS, es publica a la revista EBioMedicine, de The Lancet.
Reduir l'alfa-sinucleína en la seva justa mesura
Fa temps que es coneix que l'augment de l’expressió de la proteïna alfa-sinucleína i la seva acumulació a algunes regions del cervell, formant els anomenats cossos de Lewy, és un senyal primerenc de la cascada de mecanismes cel·lulars que en últim terme porta a la degeneració de les neurones dopaminèrgiques. En conseqüència, en els últims anys molts tractaments en recerca van dirigits a reduir aquesta sobreexpressió d'alfa-sinucleína utilitzant oligonucleòtids.
"El problema és que si la reducció és excessiva en tot el cervell, el tractament té efectes secundaris nocius i tòxics, just el contrari del que s'espera", aclareix Analia Bortolozzi. És el que succeeix amb alguns oligonucleòtids que s'han posat a prova. L'excés d'alfa-sinucleína està associat al desenvolupament de Parkinson, però el seu excessiu defecte també comporta a una pèrdua de la seva funció, ja que aquesta proteïna controla el procés normal de la neurotransmissió, que és necessària per a qualsevol activitat: el moviment, la memòria, l'aprenentatge o les emocions.
L'equip de Bortolozzi, en col·laboració amb científics de l'empresa biotecnològica n-Life Therapeutics, han sintetitzat una nova seqüència d’oligonucleòtids contra alfa-sinucleína combinada amb indatralina. Aquesta última és una molècula petita que té una gran afinitat per un transportador de membrana que es localitza de manera selectiva en les neurones dopaminèrgiques, de manera que l’oligonucleòtid es dirigeix i actua especifícament a aquestes neurones.
L'equip ha avaluat l'eficàcia del nou tractament sobre un model de ratolí modificat genèticament per a sobreexpressar la forma humana de la proteïna alfa-sinucleína i que mostra simptomatologia de Parkinson. Aquest model ha estat desenvolupat pels mateixos investigadors, amb el suport de la Fundació Michael J. Fox.
Després de quatre setmanes d'administrar la molècula per via intracerebroventricular o per via intranasal, els resultats van revelar que es redueix la síntesi excessiva i l'acumulació d'alfa-sinucleína en les neurones dopaminèrgiques i àrees cerebrals interconnectades com l'escorça prefrontal i l'estriat, conduint a la recuperació de la transmissió normal de dopamina.
Això alleuja els dèficits en la funció de la dopamina associada a la patologia d'alfa-sinucleína que es donen en les primera fases de la malaltia, tot i que no existeix pèrdua de les neurones.
Els resultats positius van animar a l'equip a avaluar l'eficàcia del tractament en un altre model animal, l'anatomia del qual del cervell és més pròxima a la humana. Per a això van establir una col·laboració amb el doctor Jeffrey Kordower del Rush University Medical Center, de la Universitat de Chicago, on van provar la molècula amb en micos Rhesus sp. ancians que mostren acumulació d'alfa-sinucleína. Els resultats són molt encoratjadors ja que només es redueix l'expressió d'alfa-sinucleína en les neurones dopaminèrgiques del cervell mitjà, sense mostrar toxicitat, afirma Rubén Pavia-Collado, segon autor del treball.
Els pròxims passos de la recerca, explica Analia Bortolozzi, són optimitzar la molècula per a augmentar la potència i durada de l'efecte després de l'administració intranasal. Es tractaria, expliquen els científics, de donar aquesta molècula de manera transitòria el temps suficient per a reduir la síntesi d'alfa-sinucleína, i després administrar-la en combinació amb altres tractaments.
Per a malalties com el Parkison, l'acumulació de la proteïna alfa-sinucleína pot donar-se durant dècades abans que els símptomes de la malaltia es facin visibles. Aquest nou tractament amb oligonucleòtid, destaquen els investigadors, ofereix una estratègia d'intervenció primerenca per a retardar la progressió del Parkinson. Podria aplicar-se en conjunt amb els assajos d'immunoteràpia actuals dirigits a eliminar l'excés de la proteïna alfa-sinucleína del cervell, o aquells tractaments amb agents antiagregació per a evitar la formació d'espècies tòxiques d'alt pes molecular de la mateixa proteïna.
A l'estudi també han participat científics del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universitat Federal de Paraná (Brasil), de l'Institut de Recerca Vall d’Hebron (Barcelona) i la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).
Entrevista concedida a Cienciaes: http://cienciaes.com/entrevistas/2020/09/06/parkinson/
AUTORS: Diana Alarcón-Arís, Rubén Pavia-Collado, Lluis Miquel-Rio,
Valentín Coppola-Segovia, Albert Ferrés-Coy, Esther Ruiz-Bronchal, Mireia Galofré,
Verónica Paz, Leticia Campa, Raquel Revilla, Andrés Montefeltro, Jeffrey H. Kordower,
Miquel Vila, Francesc Artigas, Analia Bortolozzi
