L'ARN missatger (ARNm) s'està convertint en un objectiu cada vegada més important per a la intervenció terapèutica. La molècula d'ARNm transmet informació directa des del genoma. Investigadors de l'Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB - CSIC) analitzen les principals estratègies per modular la funció de l'ARNm en el cervell utilitzant oligonucleòtids

En una revisió convidada, publicada a la prestigiosa Revista Internacional Pharmacology & Therapeutics, investigadors del grup de Neurofarmacologia de Sistemes, amb la Dra. Analia Bortolozzi com a primera signant i autora correspondència, analitzen les principals vies moleculars implicades en la depressió i la malaltia de Parkinson (MP), i discuteixen els reptes associats amb el desenvolupament de noves teràpies amb oligonucleòtids.

La depressió és una de les afeccions mèdiques més prevalents i debilitants. A més, el risc de suïcidi entre els pacients amb depressió és aproximadament 20 vegades més gran que en la població general. En les últimes dades publicades, l'Organització Mundial de la Salut (OMS, 2018) posa de manifest que la depressió serà el principal problema de salut de la població en l'any 2050, afectant actualment a més de 300 milions de persones a nivell mundial. La depressió és un trastorn complex que resulta de la interacció de factors genètics, factors de risc neurobiològics, culturals i ambientals (per exemple, l'estrès com un factor de risc principal).

Per la seva banda, l'MP és una malaltia relacionada amb l'edat, amb una incrementada incidència i prevalença en persones grans. No obstant això, la idea que la MP afecta exclusivament a la gent gran s'ha de descartar. L'edat d'aparició de gairebé el 25% de les persones afectades és menor de 65 anys i de 5 a 10% és menor de 50 anys. La malaltia passa a tot el món, sense diferències epidemiològiques notables, excepte per un augment ràpid de nous casos en els països d'ingressos alts a Europa (GBD in Europe, 2017). La càrrega mundial de la MP -en termes de morts i discapacitat- s'ha duplicat en les últimes dues dècades. Múltiples causes (per exemple, mutacions i / o duplicacions en gens diferents, afectació de funcions cel·lulars com el metabolisme energètic, degradació de proteïnes, entre d'altres) juguen un paper important en el desenvolupament de la MP.

Una característica central d'aquests trastorns és que estan associats amb alteracions de el sistema de monoamines de el tronc encefàlic: dopamina, serotonina i noradrenalina, que està involucrat en algunes de les manifestacions clíniques de la depressió i MP. Així, un dèficit en la funció dopaminèrgica s'associa amb els símptomes motors i deteriorament cognitiu de la MP, però també amb la pèrdua de motivació i anhedònia observada en pacients amb depressió. El sistema monoaminérgic té una organització anatòmica expansiva, és a dir petits canvis que es produeixen en aquest sistema es traduirien en canvis globals de l'activitat cerebral gràcies a l'abundant densitat d'axons que interconnecten diferents àrees cerebrals. Aquesta característica és especialment útil per a oligonucleòtids terapèutics dirigits cap a les neurones monoaminérgiques, ja que la modulació de l'expressió i funció d'ARNm en aquestes neurones poden tenir un fort impacte en àrees distals de el cervell.

En la present revisió, els autors resumeixen les vies moleculars afectades en la depressió i MP, i revisen en profunditat les principals característiques dels diferents tipus oligonucleòtids terapèutics (per exemple, ASO, siRNA, microRNA i aptàmer) destacant els darrers avenços sobre l'optimització d'aquestes molècules per a la seva adreçament cap al cervell. Els autors emfatitzen les modificacions químiques dels oligonucleòtids que faciliten la seva acumulació en les neurones monoaminérgiques, i posterior regulació de l'expressió de l'ARNm.

En l'estudi també han participat científics de el Centre d'Investigació Biomèdica en Xarxa de Salut Mental (CIBERSAM); del Department of Stress Neurobiology and Neurogenetics, Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany; del Department of Neurobiology,Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel; y de miCure Therapeutics LTD., Tel-Aviv, Israel.

Bortolozzi A, Manashirov S, Chen A, Artigas F. Oligonucleotides as therapeutic tools for brain disorders: Focus on major depressive disorder and Parkinson's disease. Pharmacol Ther. 2021 Apr 27;227:107873. doi: 10.1016/j.pharmthera.2021.107873. Epub ahead of print. PMID: 33915178.