Les malalties cardiovasculars són una de les principals causes de mortalitat a nivell mundial, sent responsables d'unes 18 milions de morts cada any. A Espanya/Catalunya representen gairebé un terç de les morts. Aquestes malalties també causen una important disminució de la qualitat de vida. Un equip internacional multidisciplinari d'investigadors liderat pel professor SRW Chen de la Universitat de Calgary, el grup de Ritme Cardíac i Contracció de l'Institut d’Investigacions Biomèdiques Barcelona (IIBB-CSIC) i Sant Pau (IIB Sant Pau) i els grups de recerca en Biologia Computacional i Sistemes Complexos BIOCOM-SC i el grup ANCORA d'anàlisi d'imatges Biomèdiques de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC) han identificat un dels mecanismes moleculars, els alternans cardíacs, una alteració del ritme cardíac que facilita la inducció de la fibril·lació ventricular1, una arrítmia potencialment letal. A més, mostren que persones amb pèrdua de la funció del receptor de rianodina (RyR) són propenses a la inducció de fibril·lació ventricular i mort sobtada per alternans cardíacs2.

Els alternans cardíacs es coneixen des de finals del segle XIX, quan es va descriure una alteració en el pols (d'aquí el nom pulsus alternans), alternant un batec fort amb un feble. Gairebé un segle més tard es va relacionar aquesta alteració amb la propensió a sofrir episodis de fibril·lació ventricular, on les cèl·lules del cor, de manera sobtada, deixen de bategar de forma sincronitzada, en molts casos amb resultats fatals en tot just minuts. Des de llavors es treballa per a conèixer els mecanismes moleculars responsables d'aquesta arrítmia, els quals obriria les portes al desenvolupament de possibles tractaments farmacològics.

 

Antecedents de l'estudi d’alternans a l’IIBB-CSIC i a l’IIB Sant Pau

El grup de Ritme i Contracció Cardíac de l’IIBB-CSIC i IIB Sant Pau, liderat pel Dr. Leif Hove-Madsen porta temps estudiant les alteracions electrofisiològiques cel·lulars responsables de la inducció d'arrítmies cardíaques. Però el mecanisme molecular responsable dels alternans cardíacs ha estat objecte de debat durant l'última dècada on s'han proposat diferents orígens per al mal funcionament del RyR. Com indica el Dr. Leif Hove-MadsenEl receptor de rianodina és una proteïna que es troba en les membranes interiors de la cèl·lula on es guarden grans quantitats de calci. El RyR es comporta com una porta que quan s'obre allibera el calci acumulat, activant la contracció del cor. No obstant això, si els dipòsits de calci se sobrecarreguen, l'obertura de la porta es descontrola donant lloc a irregularitats en el calci alliberat i arrítmies cardíaques. Aquest estudi ha aconseguit identificar el mecanisme molecular clau en la regulació de l'obertura d'aquesta porta”.

Així, el professor SRW Chen de la Universitat de Calgary, i un dels majors experts en el receptor de rianodina, va proposar que aquesta alteració en la funció del receptor de rianodina podia ser deguda a la seva unió a una altra proteïna (calmodulina o CaM), que regula la seva funció. Per a confirmar-ho, el professor Chen va dissenyar un experiment, amb l'ajuda de Leif Hove-Madsen, investigador de l’IIBB-CSIC i de l’IIB Sant Pau. Va canviar la funció del CaM introduint en ratolins adenovirus modificats per a produir, bé la proteïna en el seu estat normal, bé mutacions de la proteïna que feien augmentar o disminuir la seva funció, i observant si això disminuïa o augmentava la propensió a desenvolupar alternans.

 

L'anàlisi d'aquestes dades s'ha dut a terme pel grup de la Universitat Politècnica de Catalunya · BarcelonaTech (UPC) liderat per R. Benítez, utilitzant tècniques estadístiques. Com indica Raul Benítez “El resultat de l'anàlisi d'aquests experiments és clar. Una disminució de la unió de calci a CaM es correlacionava amb una disminució en les ocurrències d’alternans”. No obstant això, experimentalment no es pot observar què és el que succeeix amb el RyR, amb el que sempre existeix la possibilitat que CaM estigui afectant un altre mecanisme regulador, i que hi hagi una explicació alternativa per a aquest efecte.

 

Per a confirmar si és l'efecte de la CaM en el RyR el responsable d'aquest canvi, els membres de BIOCOM-SC han utilitzat un model computacional que descriu detalladament la interacció entre CaM i RyR i el seu efecte en la dinàmica cardíaca. Gràcies a col·laboracions multidisciplinàries el grup BIOCOM-SC ha aconseguit desenvolupar tècniques computacionals que permeten estudiar diferents escenaris fisiològics que expliquen el seu origen. Com indica Blas Echebarria, investigador principal de la part computacional de l'estudi “És sabut que, en gran part dels casos, es deuen a irregularitats en la regulació del calci dissolt dins de la cèl·lula. Models matemàtics predeien que els alternans podien aparèixer a causa d'alteracions a la proteïna que regula l'alliberament de calci en la cèl·lula, el receptor de rianodina (RyR).” Els resultats del model matemàtic concorden perfectament amb l'observat experimentalment. Com coincideixen Blas Echebarria i Leif Hove-Madsenl'acord del model matemàtic amb els experiments és tan bo, que podem estar bastant segurs que aquest és realment el mecanisme”.

 

Els investigadors no descarten que puguin existir altres mecanismes que puguin dependre de l'espècie o del funcionament elèctric del cor. Però l'existència d'un mecanisme molecular clar que dóna lloc a l'aparició de alternans cardíacs pot donar lloc al desenvolupament de tractaments farmacològics per a aquesta arrítmia. En aquest sentit els treballs interdisciplinaris són molt importants igual que la capacitat de dur a terme recerca bàsica. Aquest descobriment sobre problemes del ventricle sorgeix de recerca sobre la fibril·lació auricular i el desenvolupament de models per a l'aurícula, finançats per projectes coordinats multidisciplinaris del Ministerio de Ciencia e Innovación, de la Generalitat de Catalunya i de la Fundació Marató TV3. “Gràcies als coneixements generats en aquests projectes va sorgir la possibilitat de desenvolupar el model ventricular en col·laboració amb el professor Chen”, conclouen els investigadors de Barcelona.

 

 

ARTICLES

1 Ca2+-CaM Dependent Inactivation of RyR2 Underlies Ca2+ Alternans in Intact Heart. Wei J, Yao J, Belke D, Guo W, Zhong X, Sun B, Wang R, Estillore JP, Alexander V, Benitez R, Hove-Madsen L, Alvarez-Lacalle E, Echebarria B, Chen SW. Circ Res. 2020 Dec 30. doi:10.1161/CIRCRESAHA.120.318429. Online ahead of print. PMID: 33375811

 

2 Cardiac ryanodine receptor calcium release deficiency syndrome. Sun B, Yao J, Ni M, Wei J, Zhong X, Guo W, Zhang L, Wang R, Belke D, Chen YX, Lieve KVV, Broendberg AK, Roston TM, Blankoff I, Kammeraad JA, von Alvensleben JC, Lazarte J, Vallmitjana A, Bohne LJ, Rose RA, Benitez R, Hove-Madsen L, Napolitano C, Hegele RA, Fill M, Sanatani S, Wilde AAM, Roberts JD, Priori SG, Jensen HK, Chen SRW. Sci Transl Med. 2021 Feb 3;13(579):eaba7287. doi:10.1126/scitranslmed.aba7287. PMID:  33536282

 

 

Image source: Circulation Research