Mecanismes moleculars del Càncer

Responsable: 

Pilar Navarro Medrano

Científica Titular

El laboratori dirigit per Pilar Navarro se centra en els mecanismes moleculars responsables de l'inici i progressió del càncer, amb especial èmfasi en el càncer de pàncrees. Aquest tumor, en particular l'adenocarcinoma ductal pancreàtic (PDAC), és la tercera causa de mort per càncer als països desenvolupats i és un dels tumors humans més agressius. La supervivència del pacient a 5 anys és inferior al 3%. Actualment, no existeix una teràpia útil per a aquest tumor altament maligne i la identificació de noves dianes moleculars és una necessitat urgent. El nostre grup ha liderat diverses línies de recerca per a augmentar el coneixement sobre els mecanismes moleculars que subjeuen a la tumorogènesi i progressió del tumor, així com demostrar la rellevància de la comunicació tumor-estroma en aquesta patologia. A més, considerant que el càncer és una malaltia genètica causada per canvis en l'expressió gènica durant la transformació maligna, també estem interessats a desxifrar com es regulen aquests canvis genètics.

 

Aquest grup pertany a la Unitat Associada IIBB-IMIM (Juny 2018-actualitat), creada com a col·laboració entre l'IIBB i la Unitat "Mecanismes moleculars de tumorogènesi i Progressió tumoral" de l'IMIM-Hospital del Mar (https://www.imim.es/programesrecerca/cancer/)
Els nostres objectius actuals se centren en dues línies de recerca principals:

1) Identificació de galectina-1 com una nova diana per al diagnòstic i la teràpia del càncer
Dades prèvies del nostre grup van identificar els mecanismes moleculars responsables dels efectes patològics i pro-tumorals de l'activador tissular del plasminogen (tPA), una serin-proteasa que es sobreexpresa en diversos tumors sòlids (Roda et al. Gastroenterology 2009), la qual cosa va portar a la identificació per primera vegada de la galectina-1 com a receptor del tPA. Estudis posteriors amb models de ratolins dissenyats genèticament que imiten la progressió del càncer pancreàtic i ratolins knockout de Galectina-1 (Gal-1), van proporcionar dades in vivo que recolzen un paper clau per a Gal-1 en la promoció de la carcinogénesis pancreàtica a través de l'activació de la senyalització tumor-microambiente. En concret, Gal-1 afavoreix esdeveniments clau en la progressió del càncer, com la proliferació, la angiogénesis, la desmoplasia i l'evasió immunològica (Martinez-Bosch et al Cancer Cap de bestiar. 2014; Martinez-Bosch & Navarro, Oncoimmunology 2014; Orozco et al. PNAS 2018). La nostra recerca actual té com a objectiu traslladar a la clínica aquests resultats preclínics mitjançant diferents abordatges. En primer lloc, en col·laboració amb oncòlegs i patòlegs de l'Hospital de la Mar, estem realitzant estudis retrospectius i prospectius per a analitzar l'ús de Galectin-1 com un nou biomarcador per al diagnòstic del càncer (Martinez-Bosch et al. Oncotarget 2018) i/o com a predictor de la resposta al tractament. Segon, el nostre grup està generant inhibidors farmacològics de Gal-1 per a desenvolupar noves estratègies terapèutiques contra el càncer de pàncrees. Finalment, però no menys important, donada la sobreexpresión de Gal1 en molts altres tipus tumorals a més del càncer de pàncrees, les nostres dades tenen implicacions més àmplies en l'ús d'aquesta proteïna com una nova diana molecular per a tots aquells tumors en els quals es sobreexpresa Gal-1.

2) Estudi de nous mecanismes de regulació de l'expressió gènica en càncer (i altres patologies) mitjançant el control de la traducció del mRNA.
Nombrosos estudis recents han posat de manifest que el control de l'expressió gènica en càncer va molt més allà dels mecanismes transcripcionales del DNA, demostrant-se que el control de la traducció del mRNA és un altre nivell igual o més important a l'hora de reprogramar la transformació tumoral. La família de proteïnes CPEB (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding proteins) són proteïnes d'unió a l'RNA que medien l'elongació en el 3’UTR de la cua de polyA, regulant la traducció del mRNA. El nostre grup ha demostrat que un membre d'aquesta família, CEPB4, està implicat en el procés de reprogramació cel·lular associada a la progressió del càncer, afavorint la traducció de nombrosos gens protumorales (Ortiz-Zapater et al. Nat Med. 2012). Més recentment, també hem demostrat que la DEAD-box RNA helicasa DDX61, localitzada als P-bodies i grànuls d'estrès, participa en un nou mecanisme de control traduccional lligat a estructures d'RNA dins de seqüències codificantes que també està conservat en càncer (Jungfleisch et al. Genome Cap de bestiar. 2017). Actualment el nostre grup està desenvolupant línies de recerca basades en aquestes dianes a fi d'aprofundir sobre aquest nou nivell de control de l'expressió de gens alterats en càncer.