Mecanismos moleculares del Cáncer

Responsable: 

Pilar Navarro Medrano

Científica Titular

El laboratorio dirigido por Pilar Navarro se centra en los mecanismos moleculares responsables del inicio y progresión del cáncer, con especial énfasis en el cáncer de páncreas. Este tumor, en particular el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), es la tercera causa de muerte por cáncer en los países desarrollados y es uno de los tumores humanos más agresivos. La supervivencia del paciente a 5 años es inferior al 3%. Actualmente, no existe una terapia útil para este tumor altamente maligno y la identificación de nuevas dianas moleculares es una necesidad urgente. Nuestro grupo ha liderado varias líneas de investigación para aumentar el conocimiento sobre los mecanismos moleculares que subyacen a la tumorigénesis y progresión del tumor, así como demostrar la relevancia de la comunicación tumor-estroma en esta patología. Además, considerando que el cáncer es una enfermedad genética causada por cambios en la expresión génica durante la transformación maligna, también estamos interesados en descifrar cómo se regulan estos cambios genéticos.

Este grupo pertenece a la Unidad Asociada IIBB-IMIM (Junio 2018-actualidad), creada como colaboración entre el IIBB y la Unidad "Mecanismos moleculares de tumorigénesis y Progresión tumoral" del IMIM-Hospital del Mar (https://www.imim.es/programesrecerca/cancer/)

Nuestros objetivos actuales se centran en dos líneas de investigación principales:

1) Identificación de galectina-1 como una nueva diana para el diagnóstico y la terapia del cáncer

Datos previos de nuestro grupo identificaron los mecanismos moleculares responsables de los efectos patológicos y pro-tumorales del activador tisular del plasminógeno (tPA), una serin-proteasa que se sobreexpresa en varios tumores sólidos (Roda et al. Gastroenterology 2009), lo que llevó a Identificación por primera vez de la galectina-1 como receptor del tPA. Estudios posteriores con modelos de ratones diseñados genéticamente que imitan la progresión del cáncer pancreático y ratones knockout de Galectina-1 (Gal-1), proporcionaron datos in vivo que respaldan un papel clave para Gal-1 en la promoción de la carcinogénesis pancreática a través de la activación de la señalización tumor-microambiente. En concreto, Gal-1 favorece eventos clave en la progresión del cáncer, como la proliferación, la angiogénesis, la desmoplasia y la evasión inmunológica (Martinez-Bosch et al Cancer Res. 2014; Martinez-Bosch & Navarro, Oncoimmunology 2014; Orozco et al. PNAS 2018). Nuestra investigación actual tiene como objetivo trasladar a la clínica estos resultados preclínicos mediante diferentes abordajes. En primer lugar, en colaboración con oncólogos y patólogos del Hospital del Mar, estamos realizando estudios retrospectivos y prospectivos para analizar el uso de Galectin-1 como un nuevo biomarcador para el diagnóstico del cáncer (Martinez-Bosch et al. Oncotarget 2018) y/o como predictor de la respuesta al tratamiento. Segundo, nuestro grupo está generando inhibidores farmacológicos de Gal-1 para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas contra el cáncer de páncreas. Por último, pero no menos importante, dada la sobreexpresión de Gal1 en muchos otros tipos tumorales además del cáncer de páncreas, nuestros datos tienen implicaciones más amplias en el uso de esta proteína como una nueva diana molecular para todos aquellos tumores en los que se sobreexpresa Gal-1.

                                                    

2) Estudio de nuevos mecanismos de regulación de la expresión génica en cáncer (y otras patologías) mediante el control de la traducción del mRNA.

Numerosos estudios recientes han puesto de manifiesto que el control de la expresión génica en cáncer va mucho más allá de los mecanismos transcripcionales del DNA, demostrándose que el control de la traducción del mRNA es otro nivel igual o más importante a la hora de reprogramar la transformación tumoral. La familia de proteínas CPEB (Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding proteins) son proteínas de unión a RNA que median la elongación en el 3’UTR de la cola de polyA, regulando la traducción del mRNA. Nuestro grupo ha demostrado que un miembro de esta familia, CEPB4, está implicada en el proceso de reprogramación celular asociada a la progresión del cáncer, favoreciendo la traducción de numerosos genes protumorales (Ortiz-Zapater et al. Nat Med. 2012). Más recientemente, también hemos demostrado que la DEAD-box RNA helicasa DDX61, localizada en P-bodies y gránulos de estrés, participa en un nuevo mecanismo de control traduccional ligado a estructuras de ARN dentro de secuencias codificantes que también está conservado en cáncer (Jungfleisch et al. Genome Res. 2017). Actualmente nuestro grupo está desarrollando líneas de investigación basadas en estas dianas con objeto de profundizar sobre este nuevo nivel de control de la expresión de genes alterados en cáncer.