La innovadora tècnica d'estimulació optogenètica utilitza ràfegues de llum blava per a activar de manera selectiva les neurones

L'estudi ha identificat un circuit neuronal implicat en el desenvolupament d'aquesta malaltia genètica

 

La malaltia de Huntington és un trastorn neurodegeneratiu hereditari d'origen genètic caracteritzat per alteracions en el moviment, dèficits cognitius i trastorns psiquiàtrics fruit de la degeneració de les neurones del nucli estriat del cervell. Un treball liderat per investigadors de l'Institut de Neurociències de la UB (UBNeuro) ha descrit un dels circuits neuronals implicats en el desenvolupament de la malaltia: la connexió de l'escorça motora secundària (M2) en el nucli estriat dorsolateral (DSL). L'estudi, publicat en la revista eLife, també demostra en un model animal de la patologia que l'estimulació optogenètica d'aquest circuit provoca millores en la simptomatologia típica de la malaltia. Segons els investigadors, aquests resultats obren la porta a utilitzar la optogenètica en un futur per a tractar la malaltia de Huntington i altres patologies amb característiques similars, com el Parkinson o la síndrome de Tourette.

La recerca està liderada per Mercè Masana, professora de la Facultat de Medicina de la UB i investigadora del UBNeuro, del IDIBAPS i del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED). També participen en el treball els professors i investigadors de la mateixa Facultat Jordi Alberch i Manuel José Rodríguez (UBNeuro-IDIBAPS), així com David Bernal Casas, de la Facultat de Biologia de la UB. Així mateix, han participat Francesc Artigas i Leticia Campa de l'Institut de Recerques Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) i del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM)  i experts de la Unitat d'Imatge de Ressonància Magnètica del IDIBAPS.

 

  • Alteracions en la connexió entre l'escorça i el nucli estriat del cervell

L'objectiu de la recerca va ser estudiar les alteracions en els circuits cerebrals que produeixen els símptomes neurològics en la malaltia de Huntington. Els investigadors van utilitzar la tecnologia de la Unitat d'Imatge de Ressonància Magnètica de l’IDIBAPS per a analitzar les alteracions funcionals en els circuits que connecten l'escorça cerebral amb el nucli estriat dels ganglis basals, que té un rol important en el control del moviment i del comportament. «Els resultats d'aquesta primera anàlisi en un model animal que reprodueix els símptomes de la malaltia ens van indicar que la connectivitat funcional de l'escorça cerebral amb el nucli estriat es troba molt alterada», explica Mercè Masana.

«A partir d'aquí —continua l'experta de la UB—, investiguem detalladament un circuit en concret que, segons estudis previs, presenta alteracions estructurals en aquesta malaltia: la connexió de l'escorça motora secundària en el nucli estriat dorsolateral».

Per a estudiar la funció d'aquest circuit, els investigadors van usar la optogenètica, una tècnica molt potent i innovadora que combina mètodes genètics i òptics per a estimular de manera selectiva els circuits cerebrals mitjançant la llum. Les opsines, unes proteïnes procedents d'una alga, desenvolupen canals d'ions fotosensibles que, quan reben ràfegues de llum blava, s'obren i permeten activar les neurones. D'aquesta manera, administrant el gen de les opsines en l'escorça cerebral, es poden activar de manera selectiva les terminals neuronals en el nucli estriat, que expressen la proteïna. «Utilitzant la optogenètica, combinada amb electrofisiologia i microdiàlisi, determinem en primer lloc que el circuit M2-DLS en el model de malaltia de Huntington alliberava deficientment glutamat, el principal neurotransmissor involucrat en aquest circuit, i també que les neurones del nucli estriat no responien a l'activació del circuit», explica la investigadora.

 

  • Augment de la plasticitat sinàptica i reversió dels símptomes motors de la patologia

Posteriorment, els investigadors van utilitzar de nou la optogenètica per a estimular de forma repetida el circuit alterat. Els resultats mostren que aquesta estimulació millora la simptomatologia dels ratolins model de la malaltia de Huntington. «Després d'aplicar aquesta tècnica, comprovem que es revertien els símptomes motors que caracteritzen la patologia, situació que es va acompanyar d'un restabliment de la plasticitat sinàptica del circuit estimulat», destaca Mercè Masana.

Encara que l'aplicació en humans encara estaria molt lluny, l'èxit d'aquest experiment obre una potencial estratègia terapèutica basada en la restauració dels circuits neuronals. «El nou treball mostra que la optogenètica podria ser una eina potent per al tractament de malalties en les quals l'activitat dels circuits cerebrals es troba alterada i, en un futur, podria obrir noves aproximacions terapèutiques similars a l'estimulació cerebral profunda que s'utilitza en el Parkinson», conclou la investigadora.

La malaltia de Huntingon afecta a més de 4.000 persones en tota Espanya, i més de 15.000 són persones amb el risc d'haver heretat el gen de la patologia perquè tenen un familiar directe afectat. En l'actualitat no té cura i únicament s'han desenvolupat tractament dirigits a pal·liar els símptomes.

 

ARTICLE:

Fernández-García, S.; Conde-Berriozabal, S.; García-García, E.; Gort-Paniello, C.; Bernal-Casas, D.; García-Díaz Barriga, G.; López-Gil, J.; Muñoz-Moreno, E.; Soria, G.; Campa, L.; Artigas, F.; Rodríguez, M. J.; Alberch J., y Masana, M. «M2 cortex-dorsolateral striatum stimulation reverses motor symptoms and synaptic deficits in Huntington’s disease». eLife, 2020, 9:e57017 Doi: 10.7554/eLife.57017

 

IMATGE:

Sara Conde Berriozabal