• Un treball col·laboratiu de recerca patenta un procediment de teràpia gènica basat en nanopartícules liposomals, provat amb èxit en rosegadors, capaç de transportar oligonucleòtids terapèutics directament al cervell.

• S'obre un nou camí cap a noves plataformes de teràpia gènica per al tractament avançant de patologies neurodegeneratives i neuropsiquiàtriques que presentin inflamació.

Una nova tecnologia patentada amb nanopartícules lipídiques podria abordar el tractament de patologies del cervell relacionades amb processos inflamatoris o neurodegeneratius, tal com es recull en un treball col·laboratiu dels grups de recerca a la Universitat Complutense de Madrid, l'Hospital 12 d'Octubre, IIBB-CSIC i IDIBAPS i el CIBER de Salut Mental (CIBERSAM); que ha estat publicat a Frontiers in Molecular Biosciences.

Els oligonucleòtics antisentit (ASOs) són poderoses eines de teràpia gènica en desenvolupament per abordar aquestes patologies, però hi ha limitacions en el seu ús. Els principals desafiaments són evitar la seva degradació en teixits perifèrics, com ara la sang, i facilitar l'accés al cervell en quantitats apropiades per controlar l'expressió dels gens a les cèl·lules diana.

Amb aquesta finalitat, l'equip investigador ha dissenyat unes nanopartícules lipídiques d'alta compactació que serveixen de vehicle per a l'administració d'oligonucleòtics antisentit d'ADN; la nova plataforma nanofarmacològica ha estat validada en rosegadors.

Segons explica Borja García-Bueno, investigador del CIBERSAM i de la Facultat de Medicina de la UCM i codirector d'aquest estudi, aquestes nanoformulacions (ASO@LNP) són capaces d'inhibir l'expressió constitutiva de gens relacionats amb la resposta inflamatòria específicament en una reduïda població de macròfags residents a les barreres del cervell, concretament als espais perivasculars i meningis, coneguts com border-associated macrophages o BAMs”. De fet, “hem aconseguit amb èxit inhibir el gen PGDS associat a vies inflamatòries únicament en aquestes cèl·lules utilitzant aquesta tecnologia”, afegeix Analia Bortolozzi, investigadora del IIBB-CSIC, liderant un dels grups del CIBERSAM.

A causa de la seva localització estratègica, els BAM són reguladors de la funció i estructura de la barrera hematoencefàlica en condicions fisiopatològiques relacionades amb la neuroinflamació, reconeixent molècules a les quals fagocitar a través del receptor de manosa. Per tant, per facilitar la fagocitosi selectiva d'aquests liposomes per aquestes cèl·lules reguladores a les zones on es produeix la neuroinflamació, els investigadors han inclòs un derivat del monosacàrid manosa a l'estructura lipídica dels ASO@LNPs.

Aquest component funcional s'ubica a la corona liposomal, afavorint la interacció amb el receptor de manosa presentat a la membrana plasmàtica dels macròfags. Així mateix, l'estructura optimitzada dels liposomes obtinguts mitjançant aquest procediment els confereix unes característiques fisicoquímiques favorables per a l'emmagatzematge protegit i l'alliberament programat dels ASOs compactats al seu interior.

Per part seva, Francisco Monroy, investigador de la Facultat de Química de la UCM i director de la Unitat de Biofísica Traslacional a l'Hospital 12 d'Octubre, i també codirector de l'estudi, considera que “els resultats recollits en aquesta col·laboració multicèntrica obren un nou camí cap a noves plataformes de teràpia gènica per al tractament avançant de patologies neurodegeneratives i neuropsiquiàtriques en què la neuroinflamació té un paper fisiopatològic important, mitjançant nanovectors de teràpia gènica com els que hem dissenyat”.

Artícle de referència:

Lipid nanoparticles for antisense oligonucleotide gene interference into brain border-associated macrophages

Macarena Calero, Lara H. Moleiro, Aline Sayd, Yeray Dorca, Lluis Miquel-Rio, Verónica Paz, Javier Robledo-Montaña, Eduardo Enciso, Fernando Acción, Diego Herráez-Aguilar, Thomas Hellweg, Luis Sánchez, Analía Bortolozzi, Juan C. Leza, Borja García-Bueno and Francisco Monroy. Front. Mol. Biosci. 9:887678. doi: 10.3389/fmolb.2022.887678

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmolb.2022.887678/full