Sin embargo, el tratamiento con el antidepresivo de acción rápida ketamina revierte los síntomas depresivos por actuar directamente sobre la vía de señalización del factor eIF2α en estas neuronas
Investigadores del IIBB – CSIC han identificado que el estrés de retículo endoplasmático (RE) en las neuronas de serotonina es una vía celular implicada en la fisiopatología de la depresión y muestran que la regulación del factor eIF2α es fundamental para provocar el efecto antidepresivo rápido de la ketamina.
La revista iScience, de Cell Press, publica el trabajo, liderado por Analia Bortolozzi, científica del IIBB - CSIC y del CIBERSAM – ISCIII e investigadora principal del grupo de Neurofarmacología de Sistemas en el IDIBAPS.
El trastorno depresivo mayor (TDM) es un reto crítico para la salud mental global y la principal causa de discapacidad relacionada con la salud mental en todo el mundo. El TDM es un trastorno del estado de ánimo altamente prevalente que afecta negativamente a la educación, las relaciones y el empleo, y se asocia prospectivamente con la obesidad, las enfermedades cardiovasculares y la muerte prematura, incluido el suicidio. Este trastorno implica un estado de ánimo depresivo, cambios de energía, trastornos del sueño, falta de concentración y falta de interés o excitación. Estudios de neuroimagen han identificado cambios cerebrales estructurales y funcionales que incluyen reducciones de volumen en estructuras corticales y subcorticales, ventrículos laterales agrandados y diferencias microestructurales de la sustancia blanca que sugieren un compromiso de la integridad de la mielina. Los estudios histopatológicos han mostrado cambios en la densidad de neuronas y glía, y una expresión reducida de proteínas sinápticas. Por lo tanto, todos estos hallazgos convergen en que la plasticidad sináptica es clave en la patogénesis del TDD, aunque los mecanismos fisiopatológicos siguen siendo en gran medida desconocidos.
En los últimos años, se ha sugerido que el estrés celular contribuye a la patogénesis de enfermedades complejas como el cáncer, la diabetes y los trastornos metabólicos, pero también en los trastornos cognitivos y neuropsiquiátricos. De hecho, se ha planteado la hipótesis de que el estrés celular vinculado a factores de estrés psicosocial puede ser uno de los principales responsables de la progresión del TDM. Dentro de las células eucariotas (animales, humanos), el principal orgánulo que muestra una respuesta adaptativa al estrés celular es el retículo endoplásmico (RE). En condiciones normales, el RE regula múltiples procesos biológicos como el manteniendo homeostático de las proteínas para el funcionamiento celular apropiado, como por ejemplo la regulación de proteínas sinápticas en la función cognitiva y motora. Sin embargo, bajo señales de estrés, neuroinflamación, cambios en el calcio intracelular, entre otros se induce la desregulación del RE que se conoce como estrés del RE.
En este estudio, nos hemos centrado en explorar si la vía de señalización intracelular de PERK-eIF2α en las neuronas de serotonina, en el contexto de estrés del RE contribuyen al fenotipo depresivo. Para ello, indujimos modelos de ratón que desarrollan estrés del RE en las neuronas de serotonina localizadas en la región del cerebro medio. Los resultados mostraron que la fosforilación del factor eIF2α es un mediador clave de los procesos de neuroplasticidad dependiente de 5-HT y apoyan firmemente como un lugar de acción antidepresiva de la ketamina, afirma la Dra. Bortolozzi.
El Dr. Miquel-Rio, primer firmante del artículo, comenta que cuando se induce estrés en el RE en estas neuronas, los ratones desarrollan un fenotipo depresivo-ansioso cuando se compara con los ratones normales. En paralelo, los ratones mostraron una reducción de la neurotransmisión serotoninérgica y de la expresión de diferentes genes de neuroplasticidad en áreas cerebrales como la corteza prefrontal, hipocampo y amígdala, directamente relacionadas con el control de las emociones. El tratamiento con el antidepresivo ketamina mitiga el estrés local del ER y revierte el fenotipo depresivo-ansioso.
En el estudio, también se ha demostrado que la vía de señalización de eIF2α desempeña un papel clave en el mecanismo de acción antidepresivo de la ketamina. En condiciones de bloqueo selectivo de la vía eIF2α-GADD34:PP1, el efecto antidepresivo de ketamina desaparece. Bortolozzi comenta que el factor eIF2α puede ser una nueva diana de acción antidepresiva. De hecho, el agente ISRIB, conocido como la molécula milagrosa para tratar prácticamente cualquier dolencia neuronal, desde el Alzhéimer hasta las lesiones cerebrales, incluso podría ser capaz de rejuvenecer el cerebro y estimular la memoria, bloqueó los efectos de la fosforilación del factor eIF2α, lo que provocó efectos antidepresivos en los modelos de ratones utilizados en el estudio.
En el trabajo también han participado científicos del Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IIBBTEC), del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y de la Biotecnológica miCure Therapeutics (Tel-Aviv, Israel).
Artículo de referencia
Miquel-Rio L, Sarriés-Serrano U, Sancho-Alonso M, Florensa-Zanuy E, Paz V, Ruiz-Bronchal E, Manashirov S, Campa L, Pilar-Cuéllar F, Bortolozzi A. ER stress in mouse serotonin neurons triggers a depressive phenotype alleviated by ketamine targeting eIF2α signaling. iScience. 2024 Apr 18;27(5):109787. doi: 10.1016/j.isci.2024.109787. PMID: 38711453; PMCID: PMC11070602.
