Una nueva investigación utilizando muestras de tejido cerebral post-mortem de pacientes con depresión y párkinson revela cambios comunes en vías celulares que controlan la calidad de las proteínas en el cerebro. Es estudio mostró que las proteínas de la familia de la sinucleína, estrechamente relacionadas con la enfermedad de Parkinson, también están alteradas en la corteza dorsolateral y el núcleo caudado provenientes de pacientes con depresión. El trabajo ha sido liderado por Analia Bortolozzi, investigador principal en el Grupo de Neurofarmacología de Sistemas del IIBB – CSIC y del área de Salud Mental del CIBER (CIBERSAM), y coordinadora del Programa de investigación traslacional de los trastornos cerebrales, IDIBAPS. En estudio contó con la colaboración de los Dres. Luis Callado y Javier Meana, del grupo CIBERSAM en la Universidad del País Vasco.
Está ampliamente aceptado que en las enfermedades neurodegenerativas se produce una acumulación de agregados proteicos insolubles, como por ejemplo la proteína α-sinucleína en la enfermedad de Parkinson. En cambio, se sabe muy poco acerca del papel de la homeostasis proteica en las enfermedades neuropsiquiátricas. Algunos estudios recientes informan de la presencia de algunas proteínas mal plegadas no agregadas en el cerebro de pacientes con trastornos depresivos. Una cuestión clave es entender cómo los cambios en los niveles de las proteínas o en su estado conformacional afectan en última instancia a la función de las mismas en las neuronas y sinapsis.
El trabajo, publicado en Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, reveló una activación anormal de una de las vías de señalización del retículo endoplasmático, un orgánulo celular responsable de mantener la calidad de las proteínas. En este estudio, los autores encontraron un aumento comparable de los niveles de la forma fosforilada del factor eIF2α en la corteza prefrontal dorsolateral y en el núcleo caudado provenientes de pacientes con depresión y párkinson. Paralelamente, los autores detectaron niveles incrementados de las proteínas α-sinucleína y β-sinucleína en el cerebro de los pacientes con párkinson, como era de esperar. Lo más revelador fue detectar niveles disminuidos de estas sinucleínas en las muestras cerebrales de pacientes con depresión. Las sinucleínas son proteínas que se concentran en las sinapsis y tienen un papel clave en la regulación de la neurotransmisión, plasticidad sináptica y transporte de vesículas, procesos deficientes en el trastorno depresivo.
El estudio también mostró una acumulación de la forma inmadura del factor BDNF conocido como proBDNF y una reducción de los niveles de la forma madura mBDNF en ambas patologías. Ambos proBDNF como mBDNF desempeñan un papel clave en la promoción de la supervivencia y la plasticidad sináptica. El equilibrio entre proBDNF y la mBDNF depende de la activación del retículo endoplásmatico, un déficit en la función del mismo altera este equilibrio, lo que resulta en cambios de las proteínas reguladoras de la plasticidad sináptica implicadas en la fisiopatología de la depresión y el párkinson, comenta Unai Sarriés-Serrano, primer autor de este trabajo e investigador CIBERSAM.
La depresión es un trastorno psiquiátrico grave que representa la principal causa de discapacidad relacionada con la salud mental a nivel mundial. Es un trastorno del estado de ánimo muy frecuente que tiene un impacto significativo en el funcionamiento psicosocial y reduce la calidad de vida, con efectos negativos en la educación, las relaciones y el empleo. Además, el trastorno depresivo es uno de los síntomas no motores más comunes en pacientes con enfermedad de Parkinson y uno de los predictores más importantes de mala calidad de vida en personas con párkinson. Los hallazgos reportados en este estudio proporcionan pistas sobre la vía celular del retículo endoplasmático afectada y los niveles de proteínas subyacentes en depresión y párkinson, como posibles dianas para nuevas intervenciones terapéuticas.
Los autores quieren agradecer especialmente a los miembros del personal del Instituto Vasco de Medicina Legal y al Biobanco del Hospital Clinic – IDIBAPS, Barcelona, por su colaboración en el estudio.
Enlace al artículo de referencia:
Sarriés-Serrano U, Miquel-Rio L, Santana N, Paz V, Sancho-Alonso M, Callado LF, Meana JJ, Bortolozzi A. Impaired unfolded protein response, BDNF and synuclein markers in postmortem dorsolateral prefrontal cortex and caudate nucleus of patients with depression and Parkinson's disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025 Feb 25;138:111299. doi: 10.1016/j.pnpbp.2025.111299. Epub ahead of print. PMID: 40015617.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0278584625000533?via%3Dihub
