Una nueva investigación del IIBB ha identificado a la S-adenosil-L-metionina (SAM) como una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC). La enfermedad de NPC es un trastorno de almacenamiento lisosomal que causa neurodegeneración y afecta principalmente al cerebelo con un impacto extendido a órganos viscerales como el hígado. La enfermedad es causada por una baja expresión de proteínas lisosomales, NPC1 y NPC2, codificadas por los genes NPC1 y NPC2, cuya función es la regulación de la homeostasis del colesterol lisosomal. La característica bioquímica principal de la enfermedad es la acumulación de colesterol en los endolisosomas y las mitocondrias a través de los contactos de membrana lisosoma-mitocondria. El tráfico de colesterol a las mitocondrias restringe la función mitocondrial y estimula la generación de radicales libres y especies oxidativas como consecuencia de una defensa antioxidante debilitada debido a los bajos niveles de glutation. La SAM es un derivado de la metionina sintetizado en diferentes órganos por la metionina adenosil transferasa (MAT), que ejerce dos funciones fundamentales, que incluyen su papel como donante universal de metilos y como precursor de cisteína necesaria para la síntesis de glutation en el citosol. Como consecuencia de su función como donante de grupos metilo, la SAM es utilizada para la síntesis alternativa de fosfatidilcolina (PC) a partir de fosfatidietanolamina (PE) catalizada por la PE metil transferasa y, por lo tanto, tiene un papel crucial en el mantenimiento de la proporción adecuada de PC a PE, que regula las propiedades dinámicas y fluidez de membrana. Al igual que el glutation, la SAM se sintetiza exclusivamente en el citosol y se encuentra en las mitocondrias, donde regula funciones clave, incluida la fluidez de la membrana mitocondrial.

Este trabajo llevado a cabo por el grupo “Regulación mitocondrial de la muerte celular” perteneciente al IIBB-CSIC/IDIBAPS/CIBEREHD, con Leire Goicoechea como primera autora y dirigido por Carmen García-Ruiz y José C Fernández-Checa, ha investigado la homeostasis de SAM en ratones Npc1-/- , un modelo murino que reproduce las características de la enfermedad NPC en humanos y que se ha realizado gracias, en parte, a la financiación recibida por la asociación americana sin ánimo de lucro “Together Strong NPC Foundation”. Dicho estudio se hizo en colaboración con las Drs. Josefina Casas y Gemma Frabrias from the IIQAB (Institut D’Investigacions  Químiques I Ambientals de Barcelona, CSIC).

En una primera serie de observaciones, utilizando ensayos de fraccionamiento intracelular, se observó que los niveles de SAM estaban significativamente disminuidos en las fracciones citosólicas y mitocondriales de cerebro de ratones Npc1-/-. Este efecto no fue acompañado por una mayor generación de S-adenosil-L. -homocisteína, el metabolito derivado de SAM tras reacciones de metilación, pero sí por una baja expresión de Mat2a, la isoforma predominante de MAT en el cerebro. Además, ensayos de cromatografía líquida y espectrometría de masas de alta resolución revelaron una disminución del cociente PC/PE en las mitocondrias. El tratamiento de ratones Npc1-/- con SAM, a concentraciones similares a las utilizadas en clínica, repuso los niveles de SAM en el citosol y las mitocondrias y, lo que es más importante, aumentó el ratio PC/PE en las membranas mitocondriales, lo que llevó a la recuperación de la fluidez de membrana a los niveles necesarios para el transporte óptimo de glutation desde el citosol a las mitocondrias. La administración de SAM a ratones Npc1-/- protegió las células de Purkinje frente a la neurodegeneración, mejoró la actividad locomotora y extendió la vida media y máxima de los ratones Npc1-/-. En comparación con otras terapias actualmente en estudio para la enfermedad NPC, comentar que SAM se utiliza en la actualidad para el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, neurológicas y hepáticas, es de uso oral y presenta buena tolerancia pudiendo representar una terapia prometedora para el tratamiento de NPC. Estudios adicionales serán necesarios para determinar si el tratamiento de SAM junto con terapias aprobadas por la EMA o la FDA puede tener efectos sinérgicos.

Leire Goicoechea et al., S-adenosyl-L-methionine restores brain mitochondrial membrane fluidity and GSH content improving Niemann-Pick type C disease. https://doi.org/10.1016/j.redox.2024.103150.