El hígado juega un papel importante en el metabolismo de la metionina y la interrupción de esta vía está asociada con la enfermedad hepática crónica. La captación de metionina en el hígado se metaboliza a S-adenosilmetionina (SAM), un donante de metilo esencial implicado en la metilación de una amplia gama de biomoléculas, incluido el ADN, las proteínas y los lípidos, que genera MAT1A. La menor expresión de MAT1A con el posterior agotamiento de SAM en ratones y humanos conduce a la esteatohepatitis. La activación de la esfingomielinasa ácida (ASMasa) genera ceramida en sitios específicos, y promueve la apoptosis hepatocelular y la fibrosis. En el contexto de insuficiencia hepática fulminante, se ha demostrado que la ASMasa disminuye el ARNm de MAT1A y sensibiliza a la hepatitis inducida por TNF. Sin embargo, la regulación de ASMase por MAT1A no ha sido examinada previamente.

En un nuevo estudio, el grupo de “Regulación mitocondrial de la muerte celular” con Cristina Alarcon-Vila como primera autora y dirigido por Jose C Fernandez-Checa y Carmen Garcia-Ruiz, examinó la regulación de ASMase en modelos dietéticos y genéticos de disrupción de metabolismo de metionina y delección de Mat1a. Los datos indican que la eliminación de Mat1a conduce a la activación de ASMase y su disminución farmacológica y genética protege contra la esteatohepatitis alcohólica (ASH) y no alcohólica (NASH). Además, las muestras de hígado de pacientes con ASH y NASH muestran una correlación inversa entre los niveles de ARNm de MAT1A y ASMase.

Esta investigación básica y translacional desribe un mecanismo novedoso de regulación de ASMasa por Mat1a a través de la disminución del cociente SAM/SAH, y establece una regulación recíproca entre la interrupción del metabolismo de la metionina y la activación de ASMasa, lo que indica que ambos eventos participan en un ciclo vicioso de relevancia para esteatohepatitis tanto alcohólica (ASH) como no alcohólica (NASH). El estudio descubre un vínculo conceptual novedoso entre MAT1A y el metabolismo de los esfingolípidos a través de la activación de ASMase de relevancia para ASH y NASH humanos.

Arículo: Cristina Alarcon-Vila, Naroa Insausti, Sandra Torres et al., Dietary and genetic disruption of hepatic methionine metabolism induce acid sphingomyelinase to promote steatohepatitis. Redox Biol 2023 Feb;59:102596. doi: 10.1016/j.redox.2022.102596