El fetge té un paper important en el metabolisme de la metionina i la interrupció d'aquesta via s'associa amb la malaltia hepàtica crònica. La captació de metionina al fetge es metabolitza a S-adenosilmetionina (SAM), un donant de metil essencial implicat en la metilació d'una àmplia gamma de biomolècules, incloent ADN, proteïnes i lípids, que és generada per MAT1A. La baixada de MAT1A amb l'esgotament posterior de SAM en ratolins i humans condueix a esteatohepatitis. L'activació de l'esfingomielinasa àcida (ASMase) genera ceramida en llocs específics, que s'ha informat que promou l'apoptosi i la fibrosi hepatocel·lulars. En el context de la insuficiència hepàtica fulminant, s'ha demostrat que ASMase regula a la baixa l'ARNm de MAT1A i sensibilitza a l'hepatitis induïda pel TNF. Tanmateix, la regulació d'ASMase per MAT1A no s'ha examinat prèviament.

En un nou estudi, el grup de "Regulació mitocondrial de la mort cel·lular" amb Cristina Alarcon-Vila com a primera autora i dirigit per Jose C Fernández-Checa i Carmen García-Ruiz, va examinar la regulació de l'ASMase en models dietètics i genètics de interrupció de metabolisme de la metionina i esgotament de Mat1a. Les dades indiquen que la supressió de Mat1a condueix a l'activació d'ASMase i la seva orientació farmacològica i genètica protegeix contra l'esteatohepatitis alcohòlica (ASH) i no alcohòlica (NASH). A més, les mostres de fetge de pacients amb ASH i NASH presenten una correlació inversa entre els nivells d'ARNm de MAT1A i ASMase.

Aquesta investigació bàsica i translacional informa d'un nou mecanisme de regulació de l'ASMasa mitjançant la supressió de Mat1a mitjançant SAM/SAH inferior i estableix la regulació recíproca entre la interrupció del metabolisme de la metionina i l'activació de l'ASMasa, cosa que indica que tots dos esdeveniments participen en un bucle de rellevància autosostenit per a ASH i NASH. L'estudi descobreix un nou vincle conceptual entre MAT1A i el metabolisme dels esfingolípids mitjançant l'activació d'ASMase rellevant per a ASH i NASH humans.

 

Article: Cristina Alarcon-Vila, Naroa Insausti, Sandra Torres et al., Dietary and genetic disruption of hepatic methionine metabolism induce acid sphingomyelinase to promote steatohepatitis. Redox Biol 2023 Feb;59:102596. doi: 10.1016/j.redox.2022.102596