Un treball liderat per l'Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona del CSIC i l’IDIBAPS ha dissenyat un oligonucleòtid conjugat contra formes mutades d'alfa-sinucleïna com un potencial tractament per a la malaltia de Parkinson. Els resultats preliminars són prometedors i podrien obrir el camí a noves teràpies que permetin retardar el desenvolupament de la malaltia.

Es basa en una molècula dissenyada pels propis investigadors per a reduir la sobreexpressió i acumulació de la proteïna alfa-sinucleïna, un dels marcadors diferencials de Parkinson. El treball, liderat per Analia Bortolozzi, científica del CSIC i investigadora del CIBERSAM a l'Institut d’Investigacions Biomèdiques de Barcelona (IIBB-CSIC) i a l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), es publica a la revista International Journal of Molecular Sciences.

 

Reduir l'alfa-sinucleïna en les neurones vulnerables del mesencèfal

Fa temps que se sap que la sobreexpressión de la proteïna alfa-sinucleïna i la seva acumulació en algunes regions del cervell, formant els anomenats cossos de Lewi, és un senyal primerenc de la cascada de mecanismes que en últim terme porta a la neurodegeneració. En conseqüència, molts tractaments en recerca van dirigits a reduir la síntesi d'aquesta proteïna.

El gen de l'alfa-sinucleïna pot presentar mutacions, entre les quals destaquen A53T, A30P, i E46K per la seva penetrància entre la població. Aquestes mutacions representen un factor de risc d'aparició primerenca del Parkinson i els pacients portadors d'aquestes mutacions tenen un pronòstic més desfavorable. En particular, la mutació A53T incrementa la formació d'espècies tòxiques d'alfa-sinucleïna que s'estén ràpidament pel cervell. Pel que existeix una gran necessitat de reduir la formació d'aquestes espècies tòxiques i evitar la propagació a diferents cèl·lules cerebrals.

L'equip de Bortolozzi, en col·laboració amb científics de l'empresa biotecnològica n-Life Therapeutics, han sintetitzat un oligonucleòtid amb bases d'RNA i DNA en el seu esquelet combinat amb indatralina. Aquesta última és una molècula que té gran afinitat per les neurones dopaminèrgiques i noradrenèrgiques, de manera que el oligonucleòtid es dirigeix i actua específicament en aquestes neurones.

L'equip ha experimentat el tractament sobre un rosegador model portador de les mutacions A53T i A30P d'alfa-sinucleïna. Després de quatre setmanes d'administrar la molècula, els resultats van revelar que es redueix la síntesi excessiva d'alfa-sinucleïna en les neurones dopaminèrgiques i noradrenèrgiques i, redueix el transport i acumulació d'alfa-sinucleïna en àrees cerebrals corticals i en el caudat-putamen. Això alleuja els dèficits en la funció de la dopamina que es donen en les primeres fases de la malaltia.

 

Els pròxims passos de la recerca, explica Analia Bortolozzi, són optimitzar la molècula perquè pugui ser administrada per via intranasal. Es tractaria, expliquen els científics, de donar aquesta molècula de manera transitòria el temps suficient per a reduir la producció d'alfa-sinucleïna, i d'administrar-la en combinació amb altres tractaments actuals en recerca com els assajos d'immunoteràpia dirigits a eliminar l'excés de la proteïna alfa-sinucleïna del cervell, o aquells tractaments amb agents antiagregació per a eliminar les acumulacions de la mateixa proteïna.

En l'estudi també han participat científics del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Centro de Investigación CERVO Brain (Quebec, Canadá) i del Departament de Medicina Molecular, Université Laval (Quebec, Canadá).

 

Article de Referència:

Pavia-Collado, R.; Cóppola-Segovia, V.; Miquel-Rio, L.; Alarcón-Aris, D.; Rodríguez-Aller, R.; Torres-López, M.; Paz, V.; Ruiz-Bronchal, E.; Campa, L.; Artigas, F.; Montefeltro, A.; Revilla, R.; Bortolozzi A. Intracerebral Administration of a Ligand-ASO Conjugate Selectively Reduces α-Synuclein Accumulation in Monoamine Neurons of Double Mutant Human A30P*A53T* α-Synuclein Transgenic Mice. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2939. https://doi.org/10.3390/ijms22062939

Link to website: https://www.mdpi.com/1422-0067/22/6/2939     OPEN ACCESS