Mecanismes Moleculars de Neurodegeneració

Responsable: 

Ramón Trullás Oliva

Professor d'Investigació

La Unitat de Neurobiologia investiga els mecanismes moleculars que causen mort neuronal amb l'objectiu d'identificar noves dianes d'intervenció terapèutica per al tractament de malalties neurodegeneratives, en particular de l'Alzheimer. El nostre equip forma part també de CIBERNED. La investigació se centra en dues línies generals:

1) Mecanismes moleculars d'eliminació de sinapsis en models de la malaltia d'Alzheimer;

2) Marcadors epigenètics mitocondrials per a la detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer en la seva fase preclínica. Les neurones depenen en gran part de l'energia que proporcionen les mitocòndries que al seu torn constitueixen un element clau del programa de mort neuronal. El nostre grup investiga la influència dels processos de fusió / fissió i dinàmica mitocondrial sobre la pèrdua de sinapsis neuronals en models de malalties neurodegeneratives. Així mateix, vam investigar la relació entre epigenètica i replicació de DNA mitocondrial

Objectius


La pèrdua de sinapsis neuronals és un fenomen que ocorre en els estadis inicials de trastorns neurodegeneratius com la malaltia d'Alzheimer i es considera que és la causa del dèficit de memòria característic d'aquesta malaltia. No obstant això, els mecanismes responsables de l'eliminació de sinapsis durant la neurodegeneració no es coneixen encara amb precisió. El nostre projecte s'organitza en dos objectius generals:

1) Identificar els mecanismes moleculars que causen eliminació de sinapsis en models de la malaltia d'Alzheimer, i

2) Recerca de nous biomarcadors mitocondrials per a la detecció precoç de la malaltia d'Alzheimer en la seva fase preclínica. Els experiments del primer objectiu es dirigeixen a identificar els mecanismes moleculars mitjançant els quals les proteïnes del programa mitocondrial de mort apoptòtica causen pèrdua de sinapsis. La nostra hipòtesi planteja que les proteïnes pro-apoptòtiques redueixen el nombre de sinapsis neuronals alterant la dinàmica i la motilitat mitocondrial. Els nostres resultats previs han demostrat que la Pentraxina Neuronal 1 (NP1) contribueix al dany sinàptic causat per estímuls apoptòtics. Hem demostrat que la NP1 és una proteïna pro-apoptòtica, que està incrementada en neurites distròfiques de cervells afectats per la malaltia d'Alzheimer i que es regula per l'enzim GSK3 a través d'una via de senyalització del programa intrínsec de neurodegeneració apoptòtica dependent d'activitat neuronal. Així mateix, els nostres resultats preliminars indiquen que, un cop activat el programa d'apoptosi, NP1 es dirigeix ??a la mitocòndria i interacciona amb la proteïna pro-apoptòtica BAX. Els experiments del segon objectiu plantegen analitzar la regulació del nombre de còpies de DNA mitocondrial (mtDNA) en pacients amb mutacions en el gen de la Presenilina1 (PSEN1) en la fase preclínica de la malaltia d'Alzheimer. Els nostres resultats previs han demostrat que els pacients amb mutacions en PSEN1 tenen un nombre menor de còpies de mtDNA molt abans que apareguin els símptomes de la malaltia. La nostra hipòtesi proposa que modificacions epigenètiques causades per la mutació en PSEN1 redueixen la capacitat replicativa del mtDNA el que causa al seu torn una disminució de l'energia cel·lular necessària perquè la neurona pugui generar o mantenir contactes sinàptics. Els objectius específics que anem a investigar en els propers anys són:

1) Determinar la influència del guany i la pèrdua de la funció de NP1 en la dinàmica (fusió / fissió) i motilitat mitocondrial,

2) Identificar la relació entre proteïnes que regulen dinàmica mitocondrial amb les proteïnes sinàptiques que interactuen amb NP1 i estudiar la influència de la dinàmica mitocondrial en la pèrdua de sinapsis,

3) Investigar si el silenciament de NP1 impedeix el dèficit de memòria i modifica la dinàmica i el transport mitocondrial en models animals de neurodegeneració. 3) Investigar l'efecte de les mutacions de PSEN1 sobre la regulació epigenètica de la replicació del DNA mitocondrial. Els resultats aportaran nous coneixements sobre els mecanismes moleculars de l'eliminació de sinapsis i poden proporcionar noves estratègies d'intervenció terapèutica que permetin impedir el desenvolupament de la malaltia.